【生信文献200篇】70 日本人的乳腺癌易感基因队列研究
【生信文献200篇】70 日本人的乳腺癌易感基因队列研究
00 文章信息
英文标题：Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls
中文标题：7,051 名日本患者和 11,241 名对照者中 11 个乳腺癌基因的种系突变
期刊：《Nat Commun》
影响因子: 14.911 发表时间: 2018 Oct 4
研究领域：乳腺癌
01 文献概述
作者通过对7051 名的乳腺癌患者和 11,241 名日本女性对照中的 11 个遗传性乳腺癌基因编码区的变异进行了病例对照关联研究。结论为BRCA1/2、PALB2 和 TP53 是日本女性中主要的遗传性乳腺癌基因，与诊断时的年龄无关。
02 文章背景
1.介绍乳腺癌：乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，且遗传因素起着重要作用。
2.介绍 multi-gene panel testing ：可检测到许多临床意义不确定的变异。不确定分类或错误分类可以通过各种人群的等位基因频率数据库过滤来部分解决。而对于等位基因频率较低的变异，需要额外的临床信息来解决分类问题。此外，由于几乎所有可用数据都来自欧洲人群，尚不清楚临床解释是否普遍适用于其他人群。
3.本篇文章做的事：对 7051 名乳腺癌女性和 11,241 名对照中的 11 个已发现的遗传性乳腺癌基因进行了测序，还比较了是否存在种系突变的乳腺癌患者的临床特征。
03 实验结果
1. 样本的临床信息
女性患者的特征。可以大概看出乳腺癌患者和对照的年龄、家族史、卵巢癌、胰腺癌等的情况，显然对照都为0...
竟然还有男性
2. Pathogenic germline variants in women
对 11 个遗传性乳腺癌基因进行测序，根据Consensus CDS (CCDS)数据库的11个基因组的全部转录本的外显子序列，加上前后2个碱基，总共是48,716 bp ，使用的是 multiplex PCR-based target sequencing技术。在 7051 例乳腺癌病例和 11,241 例对照中发现了 1781 个种系变异。
按照 ACMG/AMP 指南，将 244 个变异分类为致病性，356 个为良性，1181 个为 VUS（不确定但重要的突变）。其中244个Pathogenic，可以分成 204 were disruptive, 38 were non-synonymous
有四个基因与乳腺癌显著相关（BRCA2、BRCA1、PALB2、TP53）。
PTEN、CHEK2、NF1 和 ATM 的 P 值小于 0.05 。而 CDH1、NBN和 STK11中未观察到致病变异的相关性。且本研究中 99.3% 的致病变异患者都与这 8 个基因相关。
3. 致病突变对乳腺癌临床特征的影响
比较具有致病变异的患者和没有任何致病变异的患者的临床特征。具有致病性变异的乳腺癌患者在诊断时的年龄明显更小，卵巢癌、双侧乳腺癌、晚期临床分期、三阴性乳腺癌和乳腺癌等的家族史的发生率更高。
通过将诊断年龄分为每10 岁一个年龄组，在 40 岁以下的患者中，15.0% 的患者发现了致病变异。随着诊断年龄的增长，致病变异的比例显著降低。然而，仍然在 80 岁及以上的乳腺癌患者中观察到 3.2% 的致病变异。
所以年轻患者致病突变概率比较高呗，
当通过基因检查诊断乳腺癌时的年龄时，发现与没有致病性变异的患者相比，具有 PTEN、BRCA1 和 BRCA2 致病性变异的患者在诊断时明显更年轻。（更下面的那些就无统计学意义了~）
11 名携带 PTEN 致病性变异的患者中有 8 名在 <40 岁被诊断出来，PTEN 改变是 <40 岁患者中第三常见的（在 BRCA1 和 BRCA2 之后）。
致病的种系突变大约也还是这11个基因占了全部，其中 BRCA1 和 BRCA1 都占到了 70% 左右了
4. 男性乳腺癌患者
与女性乳腺癌患者相比，男性乳腺癌患者的致病变异频率明显更高。男性对照中致病变异的频率也高于女性对照。当我们进行基于基因的测试时，BRCA2 与男性乳腺癌显著相关。在单个乳腺癌患者中发现了所有致病变异。
04 拓展
1. Penetrance gene
基因外显率，之前不太清楚这个名词的具体含义
外显率是指一定环境条件下，群体中某一基因型（通常在杂合子状态下）个体表现出相应表型的百分率。
外显率(penetrance)等于100%时称为完全外显(complete penetrance)，低于100%时则为不完全外显（incomplete penetrance)或外显不全。其多见于常染色体显性遗传病，但也可见于常染色体隐性遗传病。大型的人口/家庭流行病学及基因筛查被认为是测量外显率的必要手段。
现已经鉴定了众多乳腺癌相关易感基因，根据这些易感基因在人群中分布频率和患癌风险就可以分为：
1.高外显率易感基因：人群分布频率极低，但发病风险极高
2.中外显率易感基因：人群中分布频率较低，具有较高患病风险
3.低外显率易感基因：人群中具有较高的分布频率，但其对乳腺癌发病的影响作用较弱