【生信文献200篇】71 基于两大数据库进行TNBC再分析

01 文献信息

英文标题：Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis

期刊：《Annals of Oncology》

影响因子: 32.972 发表时间: 2018-04

研究领域：三阴性乳腺癌

DOI：10.1093/annonc/mdy024

02 背景

三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌。

Lehmann 等人首先将三阴性乳腺癌(TNBC) 分为6类：

• Basal-like 1 (BL1)
• basal-like 2 (BL2)
• immunomodulatory (IM)
• mesenchymal (M)
• mesenchymal stem-like (MSL)
• luminal androgen receptor (LAR)

后又重新修正为4类：

• basal-like/immune-suppressed (BLIS)
• basal-like/immune activated (BLIA)
• luminal androgen receptor (LAR)
• mesenchymal (MES)

03 数据及方法

两个数据库总共 (n = 550) 的TNBC病人的3数据，即：

1. METABRIC（n = 355）
2. TCGA-TNBC （n = 195）

3种数据：

1. copy-number aberrations
2. somatic mutations
3. gene expression

04 结果

Reproducibility of Lehmann s TNBC classification in the METABRIC series

研究人员先根据Lehmann的分类方法，对550个TNBC样本进行重新分类。并通过 unsupervised k-means consensus clustering 确认可以生产相似的TNBC亚型。

▲ Unsupervised consensus clustering of the METABRIC TNBC cohort

▲ Agreement between Lehmann s molecular subtype and the unsupervised consensus clustering.

由于BL2和UNS亚型的可重复性较差，研究人员经过重新分型和删除BL2亚型后，确定了5个稳定的TNBC亚型，即BL1, IM, LAR, M和MSL，用于后续研究。

TNBC molecular subtypes are associated with different clinic-pathological variables and clinical outcome

研究人员使用 PAM50 classifier 确定了 intrinsic molecular (PAM50) subtypes 在TNBC和5个稳定的TNBC亚型中的分布。结果发现，大多数样本被归类为基底样(76%)，其次是HER2富集(15%)，正常样(5%)和腔内A和B(2%)肿瘤。BL1、IM和M亚型几乎全部由基底样肿瘤组成，而LAR和MSL亚型分别由HER2富集型和普通肿瘤组成。

研究人员使用 two-sided Fisher tests 研究了经典临床病理特征和TNBC分子亚型之间的关系。如表1所示。

研究人员评估了分子亚型是否与不同的临床结果相关。使用Cox比例风险回归模型，发现PAM50分类与总生存率显著相关，其中HER2-E亚型的预后较差，LAR亚型的预后较差，而IM亚型预后较好。

这些结果表明，TNBC分子亚型具有显著的临床病理异质性和独特的临床行为特征。

TNBC molecular subtypes exhibit heterogeneous mutational profiles

为了更深入地了解驱动这种异质性的潜在基因组异常，研究人员评估了靶向和全外显子组测序得出的TNBC分子亚型的突变情况。

在447例可用数据中，鉴定了2273个体细胞突变，包括1994个点突变和279个indels。LAR亚型的突变负担显著较高，而MSL亚型的突变负担显著较低。

TP53、MUC16(21%)和PIK3CA(20%)是外显子区最常见的突变基因，其中BL1亚型显示TP53突变率最高。与PIK3CA、KMT2C、CDH1、NF1和AKT1基因的突变富集的其他亚型相比，LAR亚型的突变谱最明显。

▲ TNBC分子亚型的突变图谱

这些结果突出表明，在突变水平上，TNBC的每个分子亚型都存在显著的异质性，具有潜在的临床意义。

TNBC molecular subtypes display distinct genomic instability

由于TNBC肿瘤已知与不稳定的基因组相关，研究人员研究了染色体不稳定(CIN)，即根据激素状态、PAM50分类和TNBC分子亚型，CNAs影响的基因组百分比。与其他亚型相比，ER/HER2和基底样癌表现出更高的CIN评分。在TNBC亚型中，BL1和M肿瘤显示了显著较高的中位CIN评分。

在整个TNBC队列和所有分子亚型中，研究人员还检测了32个已知乳腺癌拷贝数驱动基因中CNAs的频率。在整个TNBC队列中，MYC、PIK3CA和CDK6可能是扩增最频繁的基因，而MAP2K4、TP53和NCOR1是 hemizygous (HETD) or homozygous deletion (HOMD) across 最频繁的基因。

△ Genomic instability within each TNBC molecular subtype.

以上结果表明，TNBC亚型具有不同的CNA特征。

Different biological processes characterize TNBC subtypes according to hallmarks of cancer

研究人员根据癌症的特征来评估驱动每个TNBC分子亚型的生物学过程。

▲ Altered signalling pathways and deregulated hallmarks of cancer signatures within each TNBC molecular subtype.

BL1亚型与基因组不稳定和突变生物学过程显著相关，而IM亚型与避免免疫破坏过程和肿瘤促进炎症过程显著相关。M亚型与诱导血管生成相关，而MSL亚型与激活侵袭转移和诱导血管生成过程显著相关。LAR亚型在任何签名中都没有富集。

注

本篇文献是建立在较完善的TNBC分型的基础上的，生信菜鸟团曾对与TNBC分型相关文献进行过汇总，可通过【生信文献200篇】57 横跨10年-11篇TNBC分型文献 系统了解TNBC分型。