01 文献信息
英文标题:Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis
期刊:《Annals of Oncology》
影响因子: 32.972 发表时间: 2018-04
研究领域:三阴性乳腺癌
DOI:10.1093/annonc/mdy024
02 背景
三阴性乳腺癌
三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌。
Lehmann 等人首先将三阴性乳腺癌(TNBC) 分为6类:
后又重新修正为4类:
03 数据及方法
两个数据库总共 (n = 550) 的TNBC病人的3数据,即:
3种数据:
04 结果
Reproducibility of Lehmann s TNBC classification in the METABRIC series
研究人员先根据Lehmann的分类方法,对550个TNBC样本进行重新分类。并通过 unsupervised k-means consensus clustering 确认可以生产相似的TNBC亚型。
▲ Unsupervised consensus clustering of the METABRIC TNBC cohort
▲ Agreement between Lehmann s molecular subtype and the unsupervised consensus clustering.
由于BL2和UNS亚型的可重复性较差,研究人员经过重新分型和删除BL2亚型后,确定了5个稳定的TNBC亚型,即BL1, IM, LAR, M和MSL,用于后续研究。
TNBC molecular subtypes are associated with different clinic-pathological variables and clinical outcome
研究人员使用 PAM50 classifier 确定了 intrinsic molecular (PAM50) subtypes 在TNBC和5个稳定的TNBC亚型中的分布。结果发现,大多数样本被归类为基底样(76%),其次是HER2富集(15%),正常样(5%)和腔内A和B(2%)肿瘤。BL1、IM和M亚型几乎全部由基底样肿瘤组成,而LAR和MSL亚型分别由HER2富集型和普通肿瘤组成。
研究人员使用 two-sided Fisher tests 研究了经典临床病理特征和TNBC分子亚型之间的关系。如表1所示。
研究人员评估了分子亚型是否与不同的临床结果相关。使用Cox比例风险回归模型,发现PAM50分类与总生存率显著相关,其中HER2-E亚型的预后较差,LAR亚型的预后较差,而IM亚型预后较好。
这些结果表明,TNBC分子亚型具有显著的临床病理异质性和独特的临床行为特征。
TNBC molecular subtypes exhibit heterogeneous mutational profiles
为了更深入地了解驱动这种异质性的潜在基因组异常,研究人员评估了靶向和全外显子组测序得出的TNBC分子亚型的突变情况。
在447例可用数据中,鉴定了2273个体细胞突变,包括1994个点突变和279个indels。LAR亚型的突变负担显著较高,而MSL亚型的突变负担显著较低。
TP53、MUC16(21%)和PIK3CA(20%)是外显子区最常见的突变基因,其中BL1亚型显示TP53突变率最高。与PIK3CA、KMT2C、CDH1、NF1和AKT1基因的突变富集的其他亚型相比,LAR亚型的突变谱最明显。
▲ TNBC分子亚型的突变图谱
这些结果突出表明,在突变水平上,TNBC的每个分子亚型都存在显著的异质性,具有潜在的临床意义。
TNBC molecular subtypes display distinct genomic instability
由于TNBC肿瘤已知与不稳定的基因组相关,研究人员研究了染色体不稳定(CIN),即根据激素状态、PAM50分类和TNBC分子亚型,CNAs影响的基因组百分比。与其他亚型相比,ER/HER2和基底样癌表现出更高的CIN评分。在TNBC亚型中,BL1和M肿瘤显示了显著较高的中位CIN评分。
在整个TNBC队列和所有分子亚型中,研究人员还检测了32个已知乳腺癌拷贝数驱动基因中CNAs的频率。在整个TNBC队列中,MYC、PIK3CA和CDK6可能是扩增最频繁的基因,而MAP2K4、TP53和NCOR1是 hemizygous (HETD) or homozygous deletion (HOMD) across 最频繁的基因。
△ Genomic instability within each TNBC molecular subtype.
以上结果表明,TNBC亚型具有不同的CNA特征。
Different biological processes characterize TNBC subtypes according to hallmarks of cancer
研究人员根据癌症的特征来评估驱动每个TNBC分子亚型的生物学过程。
▲ Altered signalling pathways and deregulated hallmarks of cancer signatures within each TNBC molecular subtype.
BL1亚型与基因组不稳定和突变生物学过程显著相关,而IM亚型与避免免疫破坏过程和肿瘤促进炎症过程显著相关。M亚型与诱导血管生成相关,而MSL亚型与激活侵袭转移和诱导血管生成过程显著相关。LAR亚型在任何签名中都没有富集。
注
本篇文献是建立在较完善的TNBC分型的基础上的,生信菜鸟团曾对与TNBC分型相关文献进行过汇总,可通过【生信文献200篇】57 横跨10年-11篇TNBC分型文献 系统了解TNBC分型。