分子对接与量子计算
参考
Banchi L, Fingerhuth M, Babej T, Ing C, Arrazola JM. Molecular docking with Gaussian Boson Sampling. Sci Adv. 2020 Jun 5;6(23):eaax1950. doi: 10.1126/sciadv.aax1950. PMID: 32548251; PMCID: PMC7274809.
简介
高斯玻色子采样器是光子量子器件，具有解决一些经典系统较难处理问题的能力。 在这里，作者展示了高斯玻色子采样器可用于分子对接，这一药物设计领域的核心问题。作者开发了一种方法，将问题简化为在图中找到最大加权团，并表明高斯玻色子采样器可以编程为对最大团进行采样。为了对我们的方法进行基准测试，我们预测了配体与肿瘤坏死因子 -α 转化酶与其配体的结合模式。
分子对接
分子对接是基于结构的药物筛选的重要工具。DOCK 可以预测小分子（配体）与蛋白质（受体）之间的结合状态。对接过程与其结果依赖于精确的打分函数以及优秀的搜索算法。打分函数包含了一系列的物理以及半经验参数用于衡量结合构象以及确定活性分子。搜索算法用于获取打分函数的最小值（其实现方式是通过配体在受体口袋中的平移旋转自由度来实现）。对接通常可以分为：刚性对接，半柔性对接，柔性对接。在刚性对接中，配体构象与受体构象通常保持固定。与大多数分子模拟方式一样，对接也通常需要在精度与速度之间做取舍。对接中算法通常使用启发式搜索算法（例如：遗传退火，进化算法）以及增量构建算法（an incremental construction algorithm）。而将对接问题转化为组合优化形式的 DOCK 4.0, FLOG 等程序中，使用同构子图匹配方法在结合位点生成配体方向。在此种形式中，配体以及 binding 口袋都可以作为图的形式来进行展示。在本文中为了在图的表达能力与其尺寸之间取得平衡，将配体和受体的全原子分子模型简化为药效团形式。
药效团是一组分子中发挥生物活性作用的点的集合。这些点可以定义一些区域化学特征，例如带电化学基团或疏水区域，它们可以对更大的化合物库进行筛选。本文定义了六种不同类型的药效团点：阴性 / 阳性电荷、氢键供体 / 受体、疏水性和芳香环。所以本文将此分子图表示称为标记距离图（a labeled distance graph ）。
如下图 所示，配体和受体的标记距离图构建步骤如下：
- 识别分子中的药效团特征点
- 在点与点之间增加边，且为边赋予权重（基于欧几里得距离）
- 给点赋予特征，基于其药效团分类（阴性 / 阳性电荷、氢键供体 / 受体、疏水性和芳香环）
将分子对接转化为求最大团问题
上一步已经将配体与受体转化为了图，在这里，作者首先将两张图转化为了简单连接图（single binding interaction graph）。随后将分子对接转化为最大团问题。
本文假设：
- 如果药效团互相匹配，那么他们之间可能有相互作用，例如：下图中的 D1（氢键供体），a1（氢键受体）相互匹配，那么此两个药效团就有可能存在氢键
- 结构姿势可能由 3 个以上的相互作用决定，并且这些相互作用不在一条线上。
步骤：
- 在初始阶段，作者考虑到在原则上，配体的每个药效团与受体的每个药效团都有可能存在作用。所以第一个连接图的大小为
,
为配体上药效团的数目，
为受体上药效团的数目。
- 随后，作者使用连接势能（基于知识的打分函数）为可能存在的相互作用增加权重
- 为了判断，两个相互作用是否可以共存，作者使用了 s_2>s_1 + τ + 2є, 判断相互作用是否可能存在由 τ,є决定，τ为灵活性常量，є为相互作用距离
通过以上步骤，作者将结合姿势与连接图中求最大顶点集合联系到了一起。简而言之，求最大团问题。
高斯波色采样与最大团问题
作者展示了一个 GBS 设备可以编程用于采样最大加权团以一个高概率输出。主要的技术挑战是编程一个 GBS 设备，以高概率对总权重较大的子图进行采样，这些子图尽可能接近一个团。
作者也采用了不同的策略用于优化：
- 随机搜索：随机产生子图并且在输出中挑选中最大权重团
- 贪婪收缩：随机产生一张大的子图，随后除去节点，直到其包含一个团
- 收缩 + 局部搜索：使用贪婪收缩的输出作为 DLS/PLS 局部搜索的输入
实例
在这里作者研究了 TACE 与 AS 的复合物结构，PDBid：2OI0。
注：PDB 中配体结构中的键价需要纠正
配体附近 4 埃以内的原子被选中作为受体口袋
随后构建配体，受体图以及连接图，由 Rdkit 完成。
随后，作者使用基于知识的势能函数给予连接权重 （D1，a1）, 同时测试了不同的 τ 值
随后，作者形成了一张作用连接图用于寻找最大权重团，同时需要注意的是此项方法只可以缩小我们需要探索的结合空间，而并不是精确预测。
随后作者寻找最大权重团，对于上述策略中的每一种，作者都比较了标准经典策略的性能与量子 & 经典策略混合版本（其中随机子图通过 GBS 进行采样）的性能。
在进行比较之后，GBS 的优势可以体现为：
- 在随机搜索过程中，经典随机搜索只发现三个团，且这些团非最大权重团；GBS 则可以发现 100 多个最大权重团
- 贪婪收缩策略下，经典策略为 1% 成功率；GBS 成功率为 12%
- 收缩 + 局部搜索策略下，经典成功率 < 30%,GBS 则高达 60%
讨论
作者证明了，GBS 可以用来预测准确的复合物结构（分子对接），药学研究的中心问题。通过将对接问题映射到在查找最大团的任务来实现的，然后对 GBS 设备进行编程，以高精度采样这些团的可能性构成了一个例子。还需要进一步的测试以用于评估此方法适用范围。