CAS博客｜首批进入临床试验的AI设计的候选药物：结构新颖性评估
2021年11月3日，美国化学学会（ACS）旗下的全球化学信息权威机构--美国化学文摘社（CAS）发表博客文章，结合IPO招股说明书和专利信息，对Exscientia报告的3个AI设计的进入临床试验的候选药物的结构新颖性进行了分析。
以下是全文内容。
前言
人工智能驱动的药物发现继续获得发展势头，并取得了关键的里程碑。Exscientia公司在2020年初报告了第一个进入临床试验的AI设计的候选药物。此后，Exscientia的两个候选药物也紧随其后，其他管线也在迅速向这个里程碑迈进。其他几家公司（包括Insilico Medicine和Schrodinger在内），正在对潜在的候选药物进行临床前的、可用于临床试验的研究。
由于结构新颖的分子更有可能成为有希望的新疗法的来源，因此必须考虑如何衡量AI设计的分子的新颖性。CAS最近发表了一套基于新分子实体（New Molecular Entities, NMEs）结构新颖性的药物创新指标，可以更好地评估新药的创新性。
CAS发表的评估新药创新性的文章
我们使用这一新的早期药物创新指标，来评估首批进入人体临床试验的3个AI设计的候选药物的结构新颖性。这3种分子（DSP-1181，EXS21546和DSP-0038）都是利用Exscientia的AI平台发现，都处于I期临床试验中。尽管确切的结构没有披露，但最近的专利文件和Exscientia的IPO招股说明书中包含的细节，有助于我们将分析的重点放在感兴趣的特定分子上。
前3个AI设计的候选药物有多大的突破性？以下是我们的分析发现。
DSP-1181
2020年1月，Exscientia宣布在日本启动了DSP-1181的I期临床研究。DSP-1181是一种全血清素5-HT1a受体激动剂，是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作的一部分。它目前正被研究作为治疗强迫症（OCD）的药物。
在US10800755（DSP-1181系列专利中的两个授权专利之一）中，只有3个分子被特别要求（claim）。我们的结构分析显示，所有要求的分子（图1的Examples 1、8和11）都与氟哌啶醇（haloperidol）有相同的形状（shape）。
氟哌啶醇是一种经常使用的第一代（典型）抗精神病药物，在1967年获FDA批准（见下图）。尽管没有被FDA批准用于治疗强迫症，但氟哌啶醇已经被作为增强强迫症患者的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）使用，并取得了一些成功。
图1：US10800755中要求的分子的结构分析
该专利还包含38个已披露生物活性数据的分子，根据Exscientia的招股说明书，这些分子占DSP-1181发现期间合成和测试的350个分子的11%。这些示例分子的形状缺乏结构多样性，因为58%的示例分子与氟哌啶醇有相同的形状。另外21%的示例分子集中在其他28种FDA批准的药物所共有的形状上，包括拉莫三嗪（lamotrigine，一种抗癫痫药物和情绪稳定剂，偶尔被用于强迫症治疗）。其余8个示例分子分布在其他3个形状上。
EXS21546
2020年12月，Exscientia最先进的内部领先候选药物EXS21546开始在英国进行1期临床试验，作为一种免疫肿瘤学疗法，用于治疗几种类型的肿瘤。EXS21546是一种腺苷A2a受体拮抗剂，是Exscientia和Evotec合作的一部分。
其专利（WO2019233994）包含46个已披露生物活性数据的示例分子，根据Exscientia的招股说明书，这占发现EXS21546期间合成和测试的163个分子的28%。这些分子反映了3种结构相似的形状，因为它们中只有少数几个环的大小相差一个或两个原子（见下图）。
图2：WO2019233994中结构的分子形状分析
这些形状与目前FDA批准的任何药物的形状都不同，但我们的分析显示，它们与其他报道的A2a拮抗剂有相同的形状，包括杨森公司确定的几个，这在WO2010045006、WO2010045013和WO2010045017（所有专利在2000年代末申请）中有披露。
DSP-0038
2021年5月，Exscientia宣布在美国启动了DSP-0038的I期临床试验。DSP-0038是一种双靶向5-HT1a受体激动剂和5-HT2a受体拮抗剂，是Exscientia和Sumitomo Dainippon Pharma合作的一部分。它目前正被研究作为治疗阿尔茨海默病精神病的药物。
US10745401（目前是DSP-0038系列专利中唯一被授权的专利）中只具体要求了3个分子。所要求的分子（Examples 109、135和171）的形状在结构上是相似的，因为它们中只有少数几个环的大小相差一个或两个原子（见下图）。
图3：US10745401中结构的分子形状分析
我们的分析发现，其中2个要求的分子（Examples 135和171）与先前FDA批准的用于治疗各种精神疾病的非典型抗精神病药物形状相同。
其余的分子与目前FDA批准的任何药物的结构都不同，但它在结构上，与Yoshitomi Pharma和Suntory公司确定的并在US5141930和US6258805（这两个专利在20世纪90年代申请）中公开的几种5-羟色胺受体激动剂/拮抗剂的形状类似。它们的连接部分的长度与Example 109的形状只有几个原子的差别。
该专利还包含194个具有公开生物活性数据的示例分子，根据Exscientia的招股说明书，这些分子占DSP-0038发现期间合成和测试的500个分子的近40%。这些分子的形状缺乏结构多样性，因为78%的分子与上图中强调的FDA批准的药物有相同的形状，93%的分子集中在3个要求分子的形状上。其余14个分子分布在其他8个形状上。
最后的想法
这些AI设计的候选药物的结构创新能力可能不会让大家特别激动，但这并不削弱AI对药物发现的潜在影响。与其用一个完美的标准来要求AI，不如用与药物化学家设计的分子相同的标准来判断AI设计的分子的新颖性。在这种情况下，药物化学家更有可能使用基于现有科学文献的传统方法，将这些分子确定为潜在的候选药物。
正如未来学家Roy Amara的名言："我们倾向于高估一项技术在短期内的效果，而低估其在长期内的效果"。AI驱动的药物发现等新技术最初会被过度炒作，但只要有时间，就可能大大改变世界。
参考资料
https://www.cas.org/resources/blog/ai-drug-candidates