半月刊--2021/12/15
虽迟但到
感谢 @瀹殷小伙伴对本文的校对贡献
1.
- 标题：Design of a new cell penetrating peptide for DNA, siRNA and mRNA delivery.
- 杂志：J Gene Med
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Kichler A
- PMID：34856643
- 摘要：
背景：递送系统，包括基于肽的系统，以 pH 依赖性方式破坏核内体的稳定性，越来越多地用于将具有治疗意义的货物（例如核酸和蛋白质）递送到哺乳动物细胞中。方法：名为 HELP 的带负电荷的两亲性 α-螺旋形成肽是蜂毒蜂毒肽的衍生物，显示具有 pH 依赖性活性，在 pH 5.0 时裂解活性最高，而在 pH 升高时变得无活性。在目前的工作中，我们探讨是否用组氨酸替换 HELP 肽中的谷氨酸残基 - 组氨酸的质子化状态对核内体酸化过程中发生的 pH 变化敏感 - 可以将这种融合肽转化为能够传递不同核酸的载体 进入哺乳动物细胞。结果：我们的结果表明，得到的 HELP-4H 肽显示出高质粒 DNA、siRNA 和 mRNA 递送能力。重要的是，与其他阳离子肽相比，其转染活性仅受血清存在的轻微影响。使用圆二色谱，我们发现酸性 pH 值不会引起 HELP-4H 的显著构象变化。结论：综上所述，我们能够开发出一种新的富含组氨酸的阳离子肽，能够有效地将各种核酸输送到细胞中。
2.
- 标题：Novel agonist- and antagonist-based radioligands for the GLP-2 receptor - useful tools for studies of basic GLP-2R pharmacology.
- 杂志：Br J Pharmacol
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Rosenkilde MM
- PMID：34855984
- 摘要：
背景：胰高血糖素样肽-2 (GLP-2) 是一种胰高血糖素原衍生激素，由肠道肠内分泌 L 细胞分泌，对肠道和骨骼有作用。GLP-2(1-33) 被酶 DPP-4 裂解，形成 GLP-2(3-33)，其对 GLP-2 受体 (GLP-2R) 具有低内在活性和竞争性拮抗特性。我们基于这两种分子创建了具有不同药效学特征的放射性配体。实验方法：将 GLP-2(1-33) 和 GLP-2(3-33) 的 10 位甲硫氨酸替换为酪氨酸 (M10Y) 以实现氧化碘化，生成 [(125) I]-hGLP-2( 1-33,M10Y) 和 [(125) I]-hGLP-2(3-33,M10Y)。两者都以竞争结合、开关速率测定和受体激活（使用未标记的肽）为特征。通过靶组织放射自显影和免疫组织化学确定受体表达。主要结果：两种 M10Y 取代的肽均通过 GLP-2R 诱导 cAMP 产生，与野生型肽相当，并且 GLP-2(3-33,M10Y) 保持了 GLP-2(3-33) 的拮抗特性。然而，与 hGLP-2(1-33) 相比，使用 [(125) I]-hGLP-2(1-33,M10Y) 和 [(125) I]-hGLP-2(3-33,M10Y) 未标记同源肽的 KD 值为 59.3nM 和 40.6nM，观察到 hGLP-2(1-33，M10Y) 的抑制蛋白募集较低，但与前者（完全激动剂）相比，后者（具有拮抗特性）具有更高的 Bmax 和更快的开关速率。此外，两者都以低亲和力（Ki 分别为 130nM 和 330nM）结合 hGLP-1R。野生型小鼠的放射自显影显示上皮下肌成纤维细胞 (SEMF) 的强标记，使用 GLP-2R 特异性抗体通过免疫组织化学证实。在 GLP-2R 敲除小鼠中证实了特异性。结论和意义：我们成功开发了两种新的放射性配体，并将 SEMF 确定为 GLP-2R 表达的主要位点。此外，我们展示了完全激动剂与具有拮抗特性的弱部分激动剂的不同结合动力学。
3.
- 标题：Charged Tubular Supramolecule Boosting Multivalent Interactions for the Drastic Suppression of Aβ Fibrillation.
- 杂志：Nano Lett
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Xiao L
- PMID：34855401
- 摘要：
抗 Abeta 疗法在预防和治疗阿尔茨海默病 (AD) 的临床试验中占据主导地位。然而，同时抑制 Abeta 聚集和分解成熟原纤维仍然是一个巨大的挑战。在这项工作中，我们开发了一种新策略，使用带电的管状超分子 (CTS)，以柱[5]芳烃为骨架，并在管状末端修饰氨基和羧基（记为 CTS-A、CTS-A/C 和CTS-C，分别）首次抑制 Abeta 颤动。根据光谱和显微镜表征，CTS-A 可以以非常低的抑制剂:肽 (I:P) 摩尔比 (1:10) 有效抑制 Abeta40 纤维化。进一步公开了Abeta肽在抑制或解聚过程之后大大减轻的细胞毒性作用。组织良好的超分子结构驱动多价相互作用并提高淀粉样蛋白原纤维调节的效率。这些结果为超分子设计在AD治疗中的应用开辟了一条新途径。
4.
- 标题：Anti-hypertensive Peptide Predictor: A Machine Learning-Empowered Web Server for Prediction of Food-Derived Peptides with Potential Angiotensin-Converting Enzyme-I Inhibitory Activity.
- 杂志：J Agric Food Chem
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Hazra S
- PMID：34855377
- 摘要：
血管紧张素转化酶-I (ACE-I) 是肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (RAAS) 的关键治疗靶点，RAAS 是血压调节的中心途径。具有 ACE-I 抑制活性的食品衍生肽正受到重要的研究关注。然而，从不同的食物蛋白质中鉴定 ACE-I 抑制肽是一个劳动密集型、漫长而昂贵的过程。为了成功识别来自食物来源的潜在 ACE-I 抑制肽，本研究开发并报告了基于机器学习和结构生物信息学的网络服务器。Web 服务器可以输入 FASTA 格式或通过 UniProt ID 进行计算机胃肠消化，然后筛选所得肽的 ACE-I 抑制活性。这个独特的平台提供了活性肽及其与 ACE-I 相互作用的详细结构和功能特征。因此，它可以潜在地提高从食物蛋白中识别和表征新的ACE-I抑制肽的有效性和降低时间和成本。网址：http://hazralab.iitr.ac.in/ahpp/index.php。
5.
- 标题：How a broadly neutralizing antibody grapples with antigenic and conformational diversity in dengue virus.
- 杂志：Cell
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Lee KK
- PMID：34856127
- 摘要：
在本期 Cell 中，两项研究应用了强大的结构方法来探索广泛中和抗体与在四种登革热病毒血清型和寨卡病毒上发现的保守表位之间的相互作用。这些发现为广泛中和抗体如何克服抗原和构象变异提供了新的见解。
6.
- 标题：Computer-Aided Drug Discovery (CADD) Approaches for the Management of Neuropathic Pain.
- 杂志：Curr Top Med Chem
- 发表日期：2021/11/24 06:00
- 作者：Muthuraman A
- PMID：34809547
- 摘要：
神经性疼痛是由于神经元纤维的物理损伤、损伤或功能障碍而发生的。神经性疼痛的病理生理学过于复杂。因此，准确可靠地预测用于治疗神经性疼痛的合适的命中/配体是一个具有挑战性的过程。然而，计算机辅助药物发现方法对发现用于治疗神经性疼痛的更新的命中/配体做出了重大贡献。文献中引用了同源建模、诱导契合分子对接、结构-活性关系、元动力学和虚拟筛选等计算方法，用于识别针对神经性疼痛的潜在命中分子。这些命中分子作为诱导型一氧化氮合酶抑制剂、FLAT 拮抗剂、TRPA1 调节剂、电压门控钠通道结合剂、大麻素受体-2 激动剂、σ-1 受体拮抗剂等。Sigma-1 受体是一种独特类型的阿片受体和sigma-1 受体拮抗剂，在治疗神经性疼痛获得了多项专利。这些分子被发现在神经性疼痛的管理中具有深远的作用。本综述基于最近报道的和过去几十年的计算方法，描述了神经性疼痛的有效治疗靶点、潜在的化学支架以及关键的蛋白-配体相互作用。该研究可以帮助研究人员发现新的药物/类药物分子来对抗神经性疼痛。
7.
- 标题：Structure-based virtual screening towards the discovery of novel FOXM1 inhibitors.
- 杂志：Future Med Chem
- 发表日期：2021/11/24 06:00
- 作者：Li ZR
- PMID：34809496
- 摘要：
目的：鉴于 FOXM1 在治疗卵巢癌中的重要性，我们旨在确定一种出色的特异性抑制剂并测试其潜在的治疗效果。材料和方法：通过计算机辅助药物设计 (CADD) 计算 FDI-6 与 FOXM1 的结合数据。我们通过虚拟筛选选择了 XST-119，进行了表面等离子体共振和体外细胞抗增殖活性分析，并在小鼠模型中评估了其抗肿瘤功效。结果：XST-119 对 FOXM1 的亲和力和抗增殖活性显着高于 FDI-6。XST-119 在异种移植小鼠模型中具有明确的抑制活性。结论：我们鉴定XST-119 ，一种 FOXM1 抑制剂，其对卵巢癌的治疗效果极好。小分子的 FOXM1 结合位点也被突出显示，这可能为进一步的药物发现奠定基础。
8.
- 标题：Multiscale Modeling of Amyloid Fibrils Formed by Aggregating Peptides Derived from the Amyloidogenic Fragment of the A-Chain of Insulin.
- 杂志：Int J Mol Sci
- 发表日期：2021/11/28 06:00
- 作者：Dzwolak W
- PMID：34830214
- 摘要：
淀粉样蛋白原纤维分子结构的计算预测仍然是一项极具挑战性的任务。在这项工作中，我们提出了一种多尺度建模程序，用于预测由来自胰岛素a链n端区域的ACC1-13聚集倾向肽联合形成的淀粉样原纤维的结构。首先，通过应用 CABS-dock 粗粒度 (CG) 对接模拟预测了由五个相互作用的 ACC1-13 肽副本组成的大量原丝模型。接下来，模型被重建为全原子 (AA) 表示，并在显式溶剂中的分子动力学 (MD) 模拟过程中进行了改进。使用对称标准选择的得分最高的原丝模型用于长原纤维结构的组装。最后，将 AA MD 模拟产生的淀粉样原纤维模型与原子力显微镜 (AFM) 成像实验数据进行比较。获得的结果表明，所提出的多尺度建模程序能够高精度地预测原丝，并可用于其他淀粉样原纤维的结构预测和分析。
9.
- 标题：Computational and in vitro validation of cardiogenic induction of quercetin on adipose-derived mesenchymal stromal cells through the inhibition of Wnt and non-Smad-dependent TGF-β pathways.
- 杂志：J Cell Biochem
- 发表日期：2021/11/27 06:00
- 作者：Shahsavarani H
- PMID：34825407
- 摘要：
开发人类间充质干细胞 (hMSCs) 被提议作为一种有前途的心血管疾病治疗方法，因为它们具有分化为心脏细胞的能力。尽管在主流文献中报道了主要是 WNT/β 连环蛋白和转化生长因子-β (TGF-β) 的细胞内信号通路的调节可促进 hMSCs 向心肌细胞的分化，但尚未为其临床应用提供安全且可重复的系统变成了现实。在本研究中，基于分子对接的策略首先用于评估一些天然酚类化合物在 Wnt 和 TGF-β 信号通路调节中的效力，使用 WNT 信号调节剂的一类重要晶体蛋白结构，如Frizzled、Disheveled、GSK3-beta、β-catenin、LRP 5/6 细胞外域、Tankyrase 及其各种活性口袋。然后，在体外评估了植物来源的化合物对 hMSCs 分化为最终中胚层谱系和心脏祖细胞的相关信号调节的影响。通过比较存在和不存在 TGF-β 抑制剂时的心脏基因表达，获得的数据揭示了 Wnt 和 TGF-β 超家族在人类心脏发生过程中指导心脏分化的协同活性。我们发现经典 Wnt/β-catenin 的抑制作用足以引起适当的心肌细胞分化，但 TGF-β 通路在增强心肌细胞特异性标志物 (cTnT) 的表达方面起着至关重要的作用。槲皮素被发现是一种 p38MAPK 抑制剂，具有高能量停靠到 Wnt 受体的活性口袋，通过抑制 Wnt 和非 Smad TGF-β 途径促进心脏分化。总之，此处提供的数据有助于开发可行且有效的心脏分化方案，作为使用新型天然药物进行心脏修复或再生的“现成”治疗来源。
10.
- 标题：Binding of Natural Peptide Ligands to the Neuropeptide Y5 Receptor.
- 杂志：Angew Chem Int Ed Engl
- 发表日期：2021/11/26 06:00
- 作者：Coin I
- PMID：34822209
- 摘要：
Y 5 R 是治疗肥胖症的一个有吸引力的治疗靶点，天然肽配体与 Y 5 G 蛋白偶联受体 (Y 5 R) 的结合模式在很大程度上是未知的。在这里，我们应用互补的生化和计算方法，包括用基因编码的交联剂扫描受体表面、配体的 Ala 扫描和双循环诱变，以绘制配体 - 受体界面中的相互作用。我们将实验数据合并到 NPY-Y 5 R 复合物的结构模型中。在模型中，结合的 NPY 的羧基 (C) 末端靠近细胞外环 (ECL) 3，而配体的特征 α 螺旋段覆盖在 ECL1 上，并通过疏水簇连接到 ECL2。我们进一步表明 Y 5 R 的其他两种天然配体，肽 YY (PYY) 和胰多肽 (PP) 以类似的姿势与受体对接。
11.
- 标题：Structural model of PORCN illuminates disease-associated variants and drug binding sites.
- 杂志：J Cell Sci
- 发表日期：2021/11/25 06:00
- 作者：Virshup DM
- PMID：34817055
- 摘要：
Wnt 信号传导对于正常发育至关重要，并且是癌症的治疗靶点。PORCN 或 porcupine 酶是一种膜结合 O-酰基转移酶 (MBOAT)，它是所有 Wnt 的翻译后修饰所必需的，将必需的单不饱和棕榈油酸添加到 Wnt 发夹 2 尖端的丝氨酸中。PORCN 中的遗传性突变会导致局灶性真皮发育不全，而 治疗性抑制PORCN减缓Wnt依赖性癌症的生长。基于与哺乳动物 MBOAT 蛋白的同源性，我们开发并验证了 PORCN 的结构模型。该模型在保守催化核心的两个隧道中容纳棕榈油酰辅酶 A 和 Wnt 发夹 2，揭示了其催化机制。该模型预测了以前未表征的意义不确定的人类变异如何改变 PORCN 功能。包括 ETC-159、IWP-L6 和 LGK-974 在内的药物停靠在 PORCN 催化位点，提供对 PORCN 药理抑制的见解。这种结构模型增强了我们对 PORCN 底物识别和催化及其酶活性抑制的机制理解，并可以促进改进抑制剂的开发和对疾病相关 PORCN 突变体的理解。
12.
- 标题：Discovery and Optimization of a Novel Series of Competitive and Central Nervous System-Penetrant Protease-Activated Receptor 4 (PAR4) Inhibitors.
- 杂志：ACS Chem Neurosci
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Lindsley CW
- PMID：34855359
- 摘要：
由于缺乏有效、选择性和脑渗透性工具化合物，对中枢 PAR4 受体的详细药理学和治疗潜力知之甚少。尽管如此，生化和遗传工具的可靠数据显示 PAR4 拮抗剂在创伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病和其他具有神经炎症成分的神经退行性疾病中的治疗潜力。因此，我们进行了一项功能性 HTS 活动，确定了一种全新的 PAR4 竞争性抑制剂化学型，优化了这个新系列（效力增加 > 45 倍），发现了对映特异性活性（尽管对人类与小鼠 PAR4 的偏好相反），并产生了高中枢神经系统渗透（大鼠Kp's 为 0.52 至 4.2，Kp,uu's 为 0.52 至 1.2）。
13.
- 标题：Generative Chemical Transformer: Neural Machine Learning of Molecular Geometric Structures from Chemical Language via Attention.
- 杂志：J Chem Inf Model
- 发表日期：2021/12/03 06:00
- 作者：Lee WB
- PMID：34855384
- 摘要：
发现更适合特定用途的新材料是提高人类生活质量的一个重要问题。在这里，提出了一种基于对化学语言的深入理解来创建满足某些所需多目标条件的分子的神经网络（生成化学变压器，GCT）。GCT的注意机制使人们能够更深入地理解分子结构，而不局限于化学语言本身，因为化学语言对字符的注意过于稀疏，导致了语义的不连续性。通过定量评估生成分子的质量，研究了语言模型对逆分子设计问题的意义。GCT 生成高度逼真的化学字符串，同时满足化学和语言语法规则。从生成的字符串中解析出的分子同时满足多个目标属性，并且因单个条件集而异。这些进步将通过加速所需材料的发现过程来提高人类生活质量。
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