通过脑电图/脑磁图观察到的大脑活动来指导经颅脑刺激

非侵入性经颅脑刺激(NTBS)技术的应用范围广泛，但也存在诸多局限性，主要问题是干预的特异性、效应大小不一。这些局限性促使最近的研究将NTBS与正在进行的大脑活动的结合。正在进行的神经元活动的时间模式，特别是大脑振荡及其波动，可以用脑电或脑磁图(EEG/MEG)跟踪，以指导NTBS的时间和刺激设置。在线脑电图/脑磁图已用于指导NTBS的时机(即刺激时间)：通过考虑大脑振荡活动的瞬时相位或功率，NTBS可以与兴奋性状态的波动对齐。此外，干预前的离线脑电图/脑磁图记录可以告诉研究人员和临床医生如何刺激：通过调频NTBS到感兴趣的振荡区域，内在的大脑振荡可以被上调或下调。本文综述了脑电/脑磁图引导干预的现有方法和思路，以及它们的前景和注意事项。本文发表在Clinical Neurophysiology杂志。

1. 介绍

人类大脑的非侵入性经颅脑刺激(NTBS)在过去三十年中获得了显著的普及。如今，NTBS被广泛用于健康参与者和患者的实验和临床干预。这部分是由于经颅磁刺激(TMS)的发展和经颅电流刺激(TCS)，包括作为变体的经颅直流电刺激(TDCS)或经颅交流电刺激(TACS)。

虽然NTBS极大地促进了临床神经生理学和人类神经科学，但一些局限性近年来越来越明显。其中一个主要的局限性是缺乏了解NTBS如何在神经元水平与大脑活动实现相互作用，从而产生行为效应；如何最有效地优化这些效应，以及它们可能受到的个体内部和个体间因素的影响。最近的研究结果表明，尽管使用相同的方案，但在不同的研究中，NTBS的结果在个体间和个体内存在很大的差异，这取决于一些已知的变量。然而，这些变量只能解释相当大的变化中的一小部分。目前，在神经生理学的基础上，还缺乏描述NTBS如何与功能性相关的大脑活动相互作用的最有效的模型。

我们面临的挑战是了解如何针对NTBS，以便使其有效地与构成大脑功能(如感知、注意力、记忆、认知或运动控制)基础的神经元过程相互作用。靶向的一个重要方面是功能和结构的神经解剖学，一个重要的工具是神经导航。然而，区域空间特异性是值得关注的问题。虽然TMS的空间分辨率相对较好，但TMS诱导的大脑活动可能会从线圈下的区域沿着神经元连接扩散到相关区域，这取决于刺激的强度。虽然兴奋的轴突和跨突触扩散会受到解剖学上预定义的连接模式的限制，但兴奋的扩散限制了对相关行为效应的解剖学起源的推断。由于较低的空间分辨率，TCS的空间特异性甚至比TMS更有限。重要的是，功能性大脑活动不仅由空间不同的网络定义，而且由局部和大规模网络内部和之间的动态交互决定，反映在不同频带的大脑振荡中。因此，最近的一项研究致力于在空间维度上增加时间维度，并考虑将脑振荡作为干预的目标。

在这篇文章中，我们概述了考虑NTBS干预相对于正在进行的大脑活动的时间作为提高其疗效的窗口所提供的机会。特别地，我们指出了基于脑电/脑磁图信号理解的最新进展来调整NTBS的时间以适应正在进行的脑振荡的新思路，并以TMS-EEG和/或TCS-EEG/MEG研究的最新证据来说明这些思路。我们概述了这种方法的基本原理和前景，其中涵盖了如何根据有前景的脑信号对TMS/TCS进行调整的新思路。我们调查了越来越多的证据表明这种方法可能有效，并考虑了如何最好地记录其影响的实际问题。我们考虑了模型和经验数据提出的可能的潜在机制，并概述了如何优化该方法。后者包括使用实时干预措施和生成生物学上合理的模型来指导参数的选择。最后，我们考虑了多模态神经成像(TMS-EEG-fMRI)在未来研究中的前景。图1说明了该方法的主要思想。

图1 脑电/脑磁图(EEG/MEG)指导非侵入性经颅脑刺激(NTBS)的原则。

(A)主要原理是考虑振荡网络活动作为干预目标。

(B)这依赖于MEG或EEG来指导和记录TACS和MEG或rTMS&EEG的组合的干预，以及TACS或rTMS与脑振荡的相互作用。

(C)概述了三种方法，即使用正在进行的脑电图读出通过瞬时功率或相位(C1)指导干预，将节律性干预调整到正在进行的振荡的频率以引导它们(C2)，或通过振荡的相位指导干预(C3)。

2. 脑振荡活动暂时指导NTBS的理论基础

最近将EEG或MEG与TMS或TCS相结合的研究表明，振荡的大脑活动是一个很有前途的神经靶点。

就其产生而言，大多数大脑振荡反映的是网络活动，因为它们产生于特定的局部或大规模的神经元网络。此外，大多数神经元振荡，如θ(4-8 Hz)、α(8-12 Hz)、β(15-30 Hz)和γ波段(>30 Hz)在一定程度上依赖于中间神经元的相位抑制活性，要么在局部水平上表达(对于伽马)，要么在更大的范围上表达。相反，在非快速眼动(NREM)睡眠期间观察到的新皮层慢振荡(< 1hz)可能仅仅是由于自发的小EPSPs触发了持续的钠电流，由于去极化激活的钾电流和突触抑制，它会启动一个短暂的去极化阶段(“上状态”)，然后变成一个随后的超极化阶段(“下状态”)。通过它交替出现的广泛的神经元沉默的“向下状态”和增加的神经元放电的“向上状态”，缓慢的振荡组合了更快的活动，如睡眠纺锤波(12-15赫兹)。

重要的是，大脑振荡与在大脑中反复出现的各种不同的“回路动机”有关，这些“回路动机”具有相当的计算功能。无论产生机制如何，兴奋性神经元和抑制性神经元在这些回路中的相互作用通常会导致兴奋-抑制平衡(EIB)的周期性波动，并最终导致神经元的膜电位在相对去极化和超极化状态之间的变化。在特定神经元水平上，高、低兴奋状态之间的相关交替导致其突触输入(EPSPs更容易克服激发阈值)和输出(激发速率由神经元的膜电位调节)的节律性增益调节。这种有节奏的输入/输出增益调制反过来又构成了一系列神经元振荡的高阶功能原理，如通过相干通信，由相位-功率耦合索引的层次化嵌套，相位进动和相位编码，以及脉冲抑制控制。此外，解抑制(反映为EIB通过抑制释放向相对激发的瞬态偏转)被认为是在网络水平上服务于塑性过程的重要机制。综上所述，这些原则可能提供了一个时间框架，以及神经元网络在各种感觉运动和认知过程中相互作用的基本计算构建块。

当在足够大的相互连接的神经元群体中同步时，可以在局部场电位(LFP)中观察到大脑振荡，最终也可以在表面脑电图和脑磁图中无创伤地观察到，从而反映神经元网络兴奋性的瞬时标记。鉴于神经元当前的兴奋性状态是调节信号的门控和通信以及神经元网络中突触可塑性的诱导的重要因素，鉴于脑振荡在各种认知功能中所扮演的角色，振荡相位(反映电流的兴奋性)和振幅(反映局部神经元的同步程度)都是有价值的NTBS干预目标。例如，与随机阶段相比，将NTBS调节到大脑振荡活动的高兴奋阶段可能会提高NTBS的有效性。同样，通过电磁刺激的频率调整来同步或去同步大脑振荡，可能提供了在网络交互的基础水平上干预大脑活动和相关功能的机会。

3. 经验支持

关于NTBS如何与神经元振荡相互作用的几个观点已经出现。主要的区别在于对即时变化和长期变化的研究，分别关注NTBS期间的影响(由神经元直接兴奋/抑制和与正在进行的大脑活动相互作用导致)或后效(由于NTBS诱导的兴奋性或活动在NTBS之后立即发生的长期变化)。这些方法可以进一步细分为：(1)通过瞬时振荡相位和/或功率指导TMS/TCS，(2)将TMS/TCS调至底层振荡的固有频率，(3)两者的组合。

3.1 通过瞬时相位和/或潜在脑振荡的功率指导TMS/TCS，增强NTBS的功效。

一般的观点是，通过将NTBS定位到正在进行的脑振荡的特定相位和/或功率值，可以提高NTBS的有效性(图1C，左图)。确实有几个早期EEG-TMS研究的例子，通过事后试验排序，证明了单个TMS脉冲的有效性与正在进行的脑振荡的功率和相位之间的关系。TMS诱发MEP的大小与直接先于TMS脉冲的持续感觉运动节奏(8-15Hz)的能量相匹配。同样地，phosphene报告了依赖于紧接枕骨经颅磁刺激前的后α振荡的能量。此外，MEPs和phosphene的报告已经被证明分别随刺激时感觉运动节奏的瞬时阶段和后alpha振荡而变化。最后,使用EEG指导的TMS, Bergmann等人(2012a)明确针对NREM睡眠中缓慢振荡的上下状态进行了研究。结果表明，在深度睡眠时，运动皮层兴奋性呈阶段性波动，在脑电缓慢振荡上状态时，激发的MEPs和TMS诱发电位(TEPs)较大，而在脑电缓慢振荡下状态时，激发的MEPs/TEPs较小，刺激时的绝对电压可以进一步预测状态内MEP/TEP振幅(如图2所示)。

此外，最近的研究表明，经颅磁刺激时的功率和相位不仅会影响经颅磁刺激的即时效应，还会影响经颅磁刺激的后效。已经有人提出，通过调整可塑性诱导的TMS脉冲，使之适应于低和高兴奋性的瞬时周期，可塑性效应可能会增强。例如，在感觉运动振荡的低兴奋阶段或高兴奋阶段的重复刺激可分别诱导LTP和LTD样式的运动皮层可塑性，这与啮齿类动物海马中的θ相位特异性可塑性类似。这种方法背后的基本原理是重复地产生神经元输入，精确地定时到高兴奋性/去抑制阶段，从而增加TMS诱导的突触后放电的机会。换句话说，振荡振幅和/或相位被用作可塑性诱导的目标窗口。这需要在特定的振荡频带中对预先定义的高兴奋性时间段进行重复的、时间上的精确定位，现在这在实时脑电图触发的TMS中已经成为可行的。

图2 通过瞬时相位/能量的潜在脑振荡指导NTBS。

(A)设计:通过自动检测NREM睡眠脑电图的慢振荡(SO)上下状态，在线指导单脉冲TMS记录。经颅磁刺激(TMS)应用于手部初级运动皮质区。

(B)结果：B1：手部肌肉运动诱发电位(MEPs)的大小(左条形图)和脑电图中TMS诱发电位(TEPs)的大小(右条形图)都取决于TMS时的大脑状态。B2：根据EEG振幅(此处为上状态)的单试次相关性(MEPs)和后单试次分块(TEPs)显示，在TMS时，MEP大小(左面板)和TEP振幅(右面板)与EEG振幅(即实际电压)的比例。

3.2 针对大脑活动和相关功能，通过调整NTBS的频率来影响潜在的大脑振荡

虽然上述方法利用瞬时相位或功率来指导TMS，以提高TMS的有效性，另一种方法旨在调整节律性刺激方案的持续脑振荡频率(图1C，中间面板)。已经证明，该方法可以导致大脑振荡活动和外部电磁刺激之间的相位耦合(也称为内外夹带)，为研究(和调节)大脑振荡活动(如其相位和振幅)和行为之间的关系开辟了新途径。

就NTBS期间的即时效果而言，有多个例子表明，这种方法可能确实有助于通过内外夹带对大脑的振荡活动进行针对性干预，这种内外夹带可以影响大脑功能和行为。然而，内外夹带效应存在的证据大多来自行为研究。相比之下，到目前为止，只有很少的TMS或TACS研究能够同时记录EEG/MEG(由于被刺激诱发伪影污染了所记录的神经生理信号)。极少的人将两者结合起来，即记录脑电图/脑磁图并记录相关的行为影响。然而，需要对EEG/MEG信号进行在线记录，以验证NTBS与脑振荡的相互作用是行为改变的基础。

一些间接支持频率调谐的TACS的行为研究表明，在特定任务(如感觉检测)中的表现与应用的节律电磁能量(如在感觉区域)共循环。类似地，从配对脉冲设计推断，TMS探测的皮层内电路的兴奋性表明TACS以频率和相位特定的方式调制，在皮层内促进(ICF)和短间隔皮层内抑制(SICI)方面都是如此。这些行为数据表明，某种程度的内外夹带似乎调节了任务表现和皮质兴奋性，与TACS一致。其他行为研究表明，当rTMS或TACS频率调谐到已知的、与任务相关的振荡时，相关的行为表现测量在预期方向上有偏差，即与已知的相关大脑行为关系一致，表明rTMS或TACS通过同步，选择性地与目标振荡和相关功能相互作用。

利用同时进行的脑电图，其他人已经成功地证明了在频率调谐的rTMS过程中脑振荡的内外夹带。例如，在针对右侧顶骨沟(IPS)的alpha-rTMS短脉冲(单个alpha频率的5个脉冲)中，已经证实了顶骨α振荡的内外夹带。短脉冲rTMS中的内外夹带是频率特异性的，反映在刺激单个频率的内外夹带。但是TMS诱发的振荡实际上是由与目标自发振荡相同的神经元回路产生的吗?最近的研究表明，视觉皮层的单脉冲TMS诱发的α振荡与自发α振荡的调制方向相同，即在视觉注意低时振幅增大，在视觉注意高时振幅减小。因此，这些研究更坚定地确立了自然脑振荡作为上述行为效应的可能机制。

就TACS而言，有来自动物实验的明确电生理学证据表明内外夹带是可能的，但人类经颅内外夹带的证据也在不断积累：并行的TACS-EEG数据表明，TACS能够夹带枕叶α振荡，尽管需要复杂的TACS伪迹去除程序来提取大脑信号。并行TCS-MEG的开创性工作证明了在线记录MEG的可行性(与TCS-EEG不同)，它允许直接从刺激电极下的目标脑区记录振荡。在单正弦TACS-EEG/MEG记录中会伴随着各种刺激和与心跳相关的伪影，这些伪影很难通过任何现有的方法消除后，最近引入了一种刺激方法，通过使用调幅TACS信号来避免先前描述的伪影问题。结果表明，该方案能有效地控制影响工作记忆性能的前额中线θ振荡和任务依赖性θ功率。

连同上述频率特异性对行为的影响，这些脑电图/脑磁图数据显示了通过频率调节干预控制振荡活动和相关的表现措施的可能性。图3中提供了频率调谐rTMS/TACS对脑振荡的研究实例，包括脑电图内外夹带的证据(图3A)和这些干预导致的有意义的行为改变(图3B)。

除了NTBS的这些即时影响外，有报道称频率特异性TACS和频率特异性rTMS有后效。例如，通过TACS的自发振荡的内外夹带可能导致随后alpha功率的增加，这一现象可能间接依赖于通过内外夹带在特定alpha产生电路中的STDP感应，但并不是内外夹带本身的直接标志。

图3 根据脑振荡频率调整NTBS。

(A)当刺激指向后α振荡时，rTMS (A1)和TACS (A2)的脑振荡内外夹带。

(B)对这些干预的认知方面的功能影响结果(B1和B2)。A1：α-rTMS在右顶叶皮层上的短脉冲会促进右顶叶α-振荡，B1：将视觉感觉从对侧转移到同侧，A2：α-rTMS引发枕α振荡，B2：导致视觉和伴随的阿尔法节律协同循环。

3.3 频率调谐(3.2)和相位触发(3.1)干预的组合

很可能上述频率和相位调谐干预在合并时可以增强效果(图1C，右面板)。这种组合的一个潜在有效的变体是：锁定特定振荡相位角或持续振荡的功率值的频率调谐。事实上，在频率调谐的rTMS中，顶阿尔法振荡的内外夹带强度取决于rTMS捕捉到的正在进行的阿尔法振荡的阿尔法相位。类似地，在alphaTACS过程中alpha内外夹带的强度似乎取决于正在进行的alpha功率(睁眼还是闭眼)。虽然实时功率或相位相关的频率调谐可能是有利的，但目前还没有研究实现这种方法。

将频率和相位调谐结合在一起的第二种方法是：将脑振荡与频率调谐干预结合在一起，并以特定的NTBS相角呈现。这种方法的可行性最近已被证明可以使用在运动皮层上的TACS-TMS。还有一些人将两种TACS波形结合在一起，以模拟在许多EEG/MEG研究中报告的交叉频率相功率耦合。为此，Alekseichuk等人(2016)在参与者执行工作记忆任务的同时，在额叶区域使用交叉频率的TACS。快速的gamma-TACS刺激信号叠加在较慢的背景theta-TACS振荡上(图4A)，这导致了工作记忆性能(图4B)和大脑连接(图4C)的显著变化。重要的是，在gamma-TACS爆发以theta的速率重复时，并没有观察到这一点(见图4)。

图4 结合频率调谐和相位触发

图4：(A)设计:在9种TACS条件下刺激前额叶皮层，包括嵌套在theta-TACS周期中的gamma-TACS(即跨频相位功率TACS)，同时记录EEG和工作记忆表现。

(B)theta-gamma TACS增强了工作记忆性能。

(C)与其他条件相比，前额皮质theta-gamma TACS增强了整个大脑的连通性。

第三种相关的方法依赖于网络的两个节点同时进行频率调节干预，并结合这两个干预的相位对齐。该方法是关于两个空间分离的TACS刺激信号的相位耦合或相位解耦，以潜在地促进或抑制网络中两个受刺激节点之间的通信。

4. 方法上的考虑：对效果进行正确的记录

上述基于EEG/MEG信号的NTBS方法依赖于脑内振荡在塑造大脑功能中的相关性，以及如何与它们互动。更具体地说，当使用适当时间和频率时，自发波动和NTBS调节的脑振荡被认为代表了NTBS行为结果的调节器。因此，不仅要记录行为结果，还要记录这种方法的电生理学，这需要在干预过程中记录脑电图或脑磁图。例如，对于相位调谐干预，在EEG/MEG中验证适当的相位结果是很重要的，而对于频率调谐干预，应该理想地证明内外夹带和行为效应。然而，根据所选择的方案和感兴趣的效应，在记录这些效应的电生理基础方面存在重要挑战，主要是由于NTBS诱导的伪影。下面我们概述了这些挑战和控制它们的实验设计，这对评估方法的成功至关重要。

4.1 行为影响的记录

首先，行为影响的评估是重要的，因为这些影响是大多数实验和临床干预的主要衡量结果。实验设计的选择应该允许测试在目标的空间维度上增加时间维度。这可以通过实施适当的控制条件来模拟传统的方法。

4.2 记录电生理

以脑振荡作为行为效应的NTBS在线交互记录是有问题的，因为NTBS在脑电/脑磁图中诱发了伪影。对于TMS，这些伪影可以通过使用适当的硬件来最小化，并通过额外的、事后的伪迹减少程序进一步减少。对于TACS来说，伪影同样是高振幅的，而且，它是连续存在的，这使得它更难以消除。在这些电子伪影之上，每一种技术都与一组不需要的外围感觉有关。对于经颅磁刺激，这些包括听觉和触觉。对于TACS来说，主要的生理污染是视网膜刺激产生的视觉伪影，这是频率依赖性的。同样的问题也涉及到对耳蜗、前庭系统和皮肤感觉传入的电刺激。重要的是，这些经颅磁刺激(TMS)和交流电刺激(TACS)诱导的感觉反应和相关的诱发电位本身也可能与脑振荡相互作用，从而产生混淆TMS/TACS的结果。因此，为了证明与正在进行的振荡活动的交互作用是所观察到的行为效应导致的，需要有效的减少伪影和一些适当的主动控制条件来排除感官混淆。

针对TMS-EEG，提出了减少电伪影的算法。同样，这种算法已经被应用于TACS-EEG和TACS-MEG。对于TMS-EEG，最近的一项研究表明，如果遵循适当的伪影消除程序，在大面积皮质损伤的患者中，当损伤组织受到刺激时，TMS诱发电位在脑电图中不存在，但当皮质功能部分受到刺激时，TMS诱发电位是完整的，表明现有程序可以有效消除电伪影。然而，在一般情况下，伪迹去除算法通常需要大量的计算处理步骤(包括独立分量分析(ICA)、源估计或数据插值)。这种情况下实时进行就不太方便。

此外，控制条件的设计应使TMS和TACS潜在的感觉混淆相等，它们可能与大脑振荡相互作用。理想情况下，主动控制应该在感觉成分方面与主要状态尽可能相似，但在经颅皮层刺激方面效果较差。对于TMS，这可能包括旋转线圈方向到一个不那么有效的电流流向，或者使用颅外控制部位，如肩胛骨，提供类似的多感觉输入。对于TACS来说，主动控制同样是可取的，因为视网膜、内耳、周围感觉神经和前庭耳蜗神经的刺激阈值很低，因此即使是阈下(不可感知的)刺激也可能影响大脑振荡，混淆“经颅”皮层效应。控制可以包括颅外回流电极，或者在可能的情况下，使用其他与行为无关的刺激频率。

为了记录内外夹带效应，还应考虑不同时间模式的控制条件，包括不同频率的刺激，例如使用随机试验或节律性不规则间隔实验(不相等间隔的固定脉冲)，或使用目标频率但是刺激非任务区域。如果TACS有一个DC偏移量(也就是所谓的振荡TDCS,oTDCS)，那么就需要对DC的影响进行控制，因为只要总电荷匹配，oTDCS就应该具有与TDCS相同的影响。

由于在刺激前和刺激后没有伪影，因此NTBS对生理参数的后效应更容易被证明。尽管如此，仍需要采用上述相同的控制条件，因为刺激过程中的混淆也可能影响后效。

5. 开放问题：干预机制

从根本上说，rTMS和TACS对脑振荡活动的神经元动力学的影响仍然是未知的。这是因为在刺激过程中对大脑活动的在线监测在技术上具有挑战性，而且使用动物模型制备和计算机模拟进行的研究数量很少。尽管有其局限性，但大脑网络对周期性(频率调谐)NTBS的反应最受关注的概念模型还是集中在内外夹带上。一般来说，内外夹带是指系统“锁定”于刺激物，使其频率转移为刺激物的频率。要成功地完成内外夹带，周期性扰动必须满足某些条件。刺激强度越强，网络所能承载的频率范围就越广(在没有刺激时以内源性频率为中心)。这一原理被称为Arnold tongues，并已被描述为(拟)线性系统受外部周期性的影响。值得注意的是，虽然这种Arnold tongues行为已经在计算机模拟中显示出来，但由于需要评估的刺激强度和频率的数量较大，来自动物或人类的实验证据是有限的。

例如TMS，刺激强度和潜在相位重置之间的关系还没有得到充分的描述。较低强度或存在强内生振荡的TMS可能会产生一种相位依赖效应，而使持续振荡相对不受影响。相反，在足够高的强度或较弱的内源振荡时，TMS可能会对内源振荡进行相位重置，从而导致TMS锁定振荡。重要的是，在后一种情况下，相位重置不一定是针对整个持续振荡过程，而是针对受刺激的有限局部神经元群体。虽然刺激强度和相位重置/内外夹带之间的关系在脑电图指导的开环和全闭环方法中都是相关的，但这在很大程度上是未知的。

此外，重要的是，使用大脑网络振荡的基本假设，以反映由准线性信号产生的测量不一定成立。例如，对癫痫患者植入硬膜下电极阵列进行临床监测，以10hz的周期脉冲串刺激发现，在内源性振荡相对微弱的情况下，可能会发生内外夹带，然而，在内源性振荡较强的状态下，刺激的效果不是向刺激频率的转移(正如预期的内外夹带)，而是在内源频率上出现功率增加的情况。这种现象可以很容易地用简单的非线性阈值模型来解释，但不能用更常用的Arnold tongues框架来解释。

对于使用调幅TACS改变大脑振荡的方法，在这种TACS中，高频载波信号的振幅是按感兴趣的频率调制的，这类方法的内外夹带效应可能与细胞膜的非线性特性有关，从而导致TACS信号的校正。在此背景下，导致离子结合位点和膜通透性改变的膜蛋白构型变化可能发挥重要作用。

6. 未来展望:方法的优化

虽然有新的证据表明，在时间和频率方面，脑电图/脑磁图结合NTBS的效果，但许多报道的效应仍有待复制，需要评估其效应大小是否适合临床应用。在这一过程中，最佳参数的选择将是非常重要的。当时间和频率由EEG/MEG选择时，许多其他刺激参数通常是任意选择的(由于缺乏如何选择它们的知识)。由于可供选择的参数空间几乎是无限的，包括：(i)刺激强度，(ii)TMS的脉冲形式和线圈方向，(iii)TACS的刺激波形，(iv)脉冲数或刺激持续时间，(v)静息状态的刺激与任务期间的刺激等，探索整个参数空间来寻找最佳参数配置可能是不可行的。因此，优化策略的发展将是未来研究的一个重要方向。对于与脑振荡的交互作用，已经提出了两种策略，即实时闭环干预和生物可信模型的指导，如下所述。

6.1 数据驱动优化:实时开环与闭环方法

最近的技术进步使得可以使用开环甚至全闭环方法，实时评估EEG(原则上也可以是MEG)信号，从而相应地控制并行的NTBS应用。然而，开环方法利用特定持续振荡的振幅和相位信息，以特定时间的方式触发刺激，而不旨在改变底层振荡。相比之下，一个完全闭环的方法旨在改变目标神经元的活动，例如，通过增加或减少大脑振荡活动的振幅或将其锁相刺激。如图5所示。如果脑振荡是NTBS的有效靶点，这些方法有望帮助优化干预。

图5 NTBS控制。

(A)开环刺激。神经活动通过信号处理技术(例如脑电图/脑磁图)提取，直接从神经植入物提取，或从外围代理(如肌肉活动)推断。然后计算神经活动与刺激波形之间的关系(离线)来确定刺激对内源性神经活动的相位和幅度等方面的影响。

(B)闭环刺激。神经活动被实时读出。在线处理依赖于技术，例如通过TMS定位特定的相位点，或者在TACS的情况下通过相位锁定提供连续反馈。在这两种情况下，闭环刺激都需要目标参数(例如最佳相位选择)，这些参数可能来自先验假设，也可能由开环刺激的经验决定。全闭环方法旨在增强(或抑制)目标群体内或目标群体之间的神经同步。

第一项研究使用EEG指导的经颅磁刺激(TMS)，以开环的方式量化了慢速<1Hz NREM睡眠振荡的不同相位角期间运动皮层兴奋性和TEP的变化。如今，振荡相位角可以以更高的时间精度和更短的时间延迟进行评估，从而也可以实时瞄准更快的振荡。但需要注意的是，根据采样速率、通信方法或数据预处理步骤(如MEG中的头部定位)，可能会出现时间延迟和抖动，这可能会阻碍刺激的精确时间。

到目前为止，还没有使用脑电(EEG)方法研究闭环依赖于神经群体活动的NTBS的实时读出。最近的一项研究完全依赖于神经群体的活动，但是在无刺激间隔中使用读出。这一限制主要是由于TMS或TACS在脑电图记录中产生了相当大的刺激伪影，一旦刺激开始，这会干扰对振荡目标参数的实时评估。相反，迄今为止，有脑电图记录的闭环策略要么采用间接读出神经活动的方法，要么采用完全绕过刺激伪迹的非电刺激形式。例如，Ngo等人在睡眠中提供听觉音调干预。这些音调是相位触发的，目的是增强慢睡眠振荡，促进整夜的记忆巩固。在另一个使用运动皮质TACS减少帕金森病震颤的例子中，来自颤抖肢体的活动记录仪被用作中枢神经活动的代理。该方法包括一个初始开环，然后是一个闭环干预，具有以下几个关键优势：

首先，TACS波形和目标振荡的相位信息(通过中心活动的代理测量实现)允许直接测量内外夹带。

其次，与开环刺激相关的相移允许构造刺激响应概要，以便识别抑制震颤的最有效的刺激参数。

第三，目标振荡的相位可以用来直接影响实时闭环(锁相)刺激传递。事实上，刺激反应概要显示(至少对于震颤而言)的是刺激和震颤振荡之间的相位差，而不是刺激本身的相位差——这是选择性抑制或加剧周围震颤的关键因素。最后，作为一种可选的实时干预方法，也可以考虑刺激和记录时间间隔的交错。

需要注意的是，目前还不清楚在稳态条件下(比如在震颤发作期间)闭环刺激的持续累积效应如何转化为行为范式，其中，波动的神经动力学在不断地重置和更新。此外，在一些研究中，内外夹带较弱。由于开环方法依赖于对潜在机制的假设，存在这样一种情况，即这种方法会将未观察到的时间关系和刺激过程中的动态变化(例如由于稳态可塑性)破坏。

6.2 模型驱动的优化：用生物学上可信的模型和模拟预测影响

另一个有前途的，新兴的指导干预的方法是刺激效果的计算建模。这些模型实现了对NTBS-大脑相互作用的生理成分的机械系理解，并与估计实际颅内场分布的解剖学上真实的有限元模型相辅相成，这些模型可用于校正该测量中个体间的实质性差异。在建模方法中，目标神经元网络的数学模型可以在计算机模拟中受到刺激，可以考虑NTBS的几个参数(例如空间和时间)。因此，与人类甚至动物研究相比，计算建模允许快速评估大量刺激参数组合对网络动力学的影响。这样的综合参数化已经使大脑振荡的识别成为TACS目标参与的一个基本机制。这对TACS来说尤其重要，因为传递到大脑的小幅度电场需要与内源性网络动力学协同作用才能产生效果。此外，具有足够生物学合理性的数学模型能够识别导致TACS效应的细胞机制。

7. 未来展望:多模态神经成像的前景(TMS-EEG-fMRI)

如上所述，EEG/MEG等电生理方法能够无创地测量正在进行的神经元活动及其波动的时间属性，从而捕捉神经振荡的各种参数，这些参数随后可用于指导优化NTBS。与此同时，功能磁共振成像(fMRI)——一种用于测量与功能相关的神经活动的空间方面的无创方法——可以检查局部大脑区域和整个大脑网络的活动变化。人们普遍认为，至少在概念上，将它们结合在一起可以从宏观上丰富和相对完整地了解大脑功能。

多模态成像通常包括双向组合的工具，如fMRI-EEG, fMRI-TMS, fMRI-TACS, EEG-TMS或EEG/MEG-TACS，它可以包括离线或在线组合。这种在线组合在技术和分析方面都具有挑战性，但比离线组合更有价值。原因很简单：在同步设置中，相同的参与者可以在相同的环境、位置下进行测量，同时具有相同的注意力、舒适度波动，以及其他外部变量的同等影响。这增加了有效性并消除了某些噪声源。

在此，我们着重讨论将fMRI加入EEG-TMS或EEG-TACS研究的价值。在一项可行性研究中，Peters等人(2013年)将市面上可用的可以同时进行TMS-fMRI和可以同时进行EEG-fMRI的硬件结合起来，通过进行各种测试来评估安全性/舒适性和信号质量。这为未来的研究提供了新的机会，可以了解不同频带的振荡活动如何与大规模脑功能网络的活动相互作用，以及TMS/TCS如何调节这些活动。Vosskuhl等人(2016)首次将EEG、TACS和fMRI相结合，结果表明，在EEG确定的单个alpha频率上的TACS可减弱视觉事件相关的BOLD反应，但不会减弱正在进行的其他BOLD活动。

fMRI-EEG已经允许有意义的多模态集成，并将振荡参数的波动(例如在特定频段功率的增加/减少)与网络BOLD信号的波动关联起来。但由于EEG和fMRI的时间尺度相差太远，这种方法有局限性。TMS-EEG-fMRI三种方式的组合可能提供了一种独特的方式来深入研究振荡参数(如相位、功率和相干性)与fMRI测量的网络活动之间的关系。这种设置允许整合空间和时间域，使用一种成像方法来指示大脑状态(例如EEG来确定持续振荡参数，如功率和相位)，而互补成像方法可以作为实际的读出测量(例如TMS诱导的BOLD fMRI网络效应)。通过这种方式，TMS诱导的皮质-皮层下网络效应的调节(由TMS-fMRI显示)可以作为持续的皮质振荡参数来评估(通过并行的脑电图进行索引)。换句话说，TMS脉冲被用作系统探针，根据脉冲时脑电图测量到的大脑振荡状态，诱导功能磁共振成像测量到的网络响应。除了提供关于网络功能的基本见解(特别是与行为分析相结合时)，三种方法应该在重要方面帮助理解NTBS的效应(及其状态依赖性)。

8. 总结

基于脑电/脑磁图(EEG/MEG)和功能磁共振成像(fMRI)的结合，我们回顾了关于如何提高已建立的NTBS方案的特异性和有效性的新兴想法。这些观点强调，大脑振荡是影响大脑功能的一些基本电路中的关键角色，因此，构成了有趣的干预目标。我们确定了三种已经成功用于与振荡的大脑活动相互作用的方法:

(1)通过脑电图/脑磁图(EEG/MEG)的瞬时相位或功率值指导NTBS，反映兴奋性增强的状态，有望提高NTBS的有效性;

(2)根据任务相关脑振荡的已知频率，调整NTBS，以引导振荡，促进相关网络的功能;

(3)相位触发的非脑电刺激事件对非脑电刺激所携带的振荡脑活动的影响，用于强化方法1和方法2。初步结果是有希望的，但需要进一步研究更详细的电生理基础，以获得一个解释机制。该方法也为在未来的研究中实施数据和模型驱动的优化策略提供了机会，这将是将NTBS发展成为一种有效的实验和临床干预工具的关键。简而言之，本文概述的方法和想法为一种假设驱动的、有原则的方法提供了框架，使大脑刺激与大脑活动相互作用，从而塑造大脑行为关系。