站在巨人的肩膀上？推出NeDRex平台对现有药物进行再利用

编译 | 夏忻焱 审核 | 沈祥振

今天要讲的是来自《nature communications》的文章《用NeDRex平台来识别疾病模块和药物再利用的医学网络》。该论文介绍了作者团队自主研发的一款基于网络的药物再利用和疾病模块发现的集成交互平台NeDRex。NeDRex集成了10个不同的数据源，支持构建异质生物网络， 挖掘疾病模块，针对疾病机制的药物优先级排序，以及统计验证。平台主要包含知识库NeDRexDB，应用软件NeDRexAPP和API接口NeDRexAPI。

1.背景

传统的药物发现成本很高。对注册药物进行再利用可以提供了一种成本更低、开发时间更快的替代方案。这可以省去很多时间和金钱的投入，相当于站在巨人的肩膀上再研究。然而，现有的识别疾病模块所需的数据分散在各个独立的数据库中，而且研究仅限于对特定疾病的预测或非翻译算法， 没有一个适用的工具。所以，作者提出NeDRex平台来填补这个缺漏。

2.框架流程

研究表明，与疾病相关的基因并不是随机分布在整个生物网络中。相反，它们往往位于所谓的疾病模块中，就是可与表型联系的关联机制的小型子网络。基于网络的药物再利用的指导范式之一是，疾病可以被视为这些模块的扰动。因此，可以通过以下三个步骤在计算机中识别潜在的可再利用的药物:

1. 整合多个生物医学数据库中与给出的任务相关的数据，构建异构生物网络。
2. 挖掘构建的生物网络，来获得与此疾病相关的疾病模块。
3. 提取疾病模块中药物的优先级表单，其中药物已知的目标包含在提取的疾病模块中或位于其附近。

图1：NeDRex平台的总览

3.功能

表1展示了列举了NeDRex平台的主要功能

表1：NeDRex的主要功能

图2说明了NeDRexApp中用户从所研究的疾病开始推导疾病模块和确定候选药物的典型步骤。

图2：NeDRex确定疾病模式和候选药物的典型步骤

4.进一步探讨

优点

本文提出了一个交互的、用户友好的平台，可以帮助非计算机背景的科学家和临床医生挖掘一个大型异构生物网络的不同层次 ，即NeDRexDB知识库。NeDRex为用户提供多种基于网络的方法，以获得与正在研究的疾病相关的疾病模块，并直接或间接针对疾病模块排序药物。NeDRex还可以为批准的药物提供优先级，从而跳过临床前研究阶段，直接进入临床试验，加快药物开发进程。得益于专家参与的模式，来自生物医学科学的研究人员可以在工作流的不同节点里利用他们的领域知识，例如，用平台来过滤已经提供的疾病基因，或者使用他们自己的基因集作为算法的开始。

局限性

1. 专家参与模式是优点，同时也是一个局限性。使用NeDRex平台，一定需要专业的领域知识。如果盲目使用，就不太可能获得有用的结论。
2. NeDRex只能推论候选药物来进一步评估。虽然提议的药物针对的是涉及潜在重要疾病机制的蛋白质，但候选药物的有效性需要通过后续调查进行验证，并根据既定的临床试验规则和指南进行测试。
3. 集成数据库也有其固有的局限性。这些局限性包括：PPIs（protein-protein interaction，蛋白质-蛋白质交互）假阳性、研究不足或过度研究的基因导致的文献偏倚、整合数据库中可用的药物-蛋白关联不能区分激活和抑制。

未来方向

作者计划整合疾病症状和药物副作用数据，这将允许研究不同疾病的相似性和药物重新定位的方法。至于药物适应症，有之前的研究包含作为药物适应症假阴性的失败药物实例。这有很多好处，比如不需要做封闭世界的假设，而且NeDRexDB可以从包含类似数据中受益。最后，作者正计划整合进一步的药物再利用数据库，其中包括组织水平的基因表达信息，这可以帮助理解为什么特定的分子机制只导致特定组织的疾病。

参考资料

Sadegh, S., Skelton, J., Anastasi, E. et al. Network medicine for disease module identification and drug repurposing with the NeDRex platform. Nat Commun 12, 6848 (2021).

https://doi.org/10.1038/s41467-021-27138-2