【生信文献200篇】96 晚期实体瘤中免疫检查点抑制剂反应的联合生物标志物

一、文章信息

英文标题：Genome and Transcriptome Biomarkers of Response to Immune Checkpoint Inhibitors in Advanced Solid Tumors

中文标题：晚期实体瘤中免疫检查点抑制剂反应的基因组和转录组生物标志物

期刊：《Clin Cancer Res》

影响因子: 12.531 发表时间: 2021 Jan 1

研究领域：实体瘤；免疫抑制剂

二、文献概述

问题：免疫检查点抑制剂（ICI）彻底改变了实体瘤的治疗。然而，对于晚期实体瘤患者，难以确定患者特异性。

方法：使用全基因组和转录组分析（WGTA），通过BC Cancer的个性化肿瘤基因组学计划，从98名转移性预处理疾病患者的异质性泛癌症队列中表征了新鲜的肿瘤活检。

结论：与错配修复状态无关的肿瘤突变负荷是进展时间的最具预测性标志物，但免疫相关的 CD8 T 细胞和 M1-M2 巨噬细胞比率评分对总生存期更具预测性。

三、实验结果

1.高 TMB 与治疗持续时间较长有关

对来自98名患者的20种不同的肿瘤类型的肿瘤样本进行分析。

这两种方法产生了强相关的 TMB 值。

DCB 的患者总体 TMB 并未显著高于 NCB 患者。TMB 对 OS 的预测性较低，并且使用相同的 TMB 阈值，外显子组衍生的计数比基因组更有效。

2.免疫细胞表达谱预测对ICIs的反应

肿瘤微环境的组成，会影响患者对ICIs的反应。免疫细胞表达谱因肿瘤类型而异。CD8 T细胞，M0巨噬细胞和嗜中性粒细胞评分的变异性最高。胆管癌显示出最高的免疫细胞表达水平。且胆管癌，皮肤黑色素瘤（SKCM）和HNSCCs中CD8 T细胞的表达水平最高。

DCB 中CD8 T细胞评分的中位数是 NCB 的两倍多，尽管总体差异并不显著。较高的CD8 T细胞评分和进展以及总生存相关。

M1巨噬细胞具有抗肿瘤特征，相反，M2巨噬细胞被认为具有相反的作用，M1 / M2巨噬细胞的比例在癌症中具有预后价值。DCB和NCB患者之间M1-M2评分的差异比CD8 T细胞评分更明显。与CD8评分相似，高M1-M2巨噬细胞评分与较长的TTP和OS相关。

3.CD274基因表达与反应和生存关系差

CD274的表达在淋巴瘤和胸腺癌中最高。肺癌，胆管癌和SKCM也表现出CD274的高表达。在DCB中，CD274表达的中位数没有显著提高。CD274表达高的患者的TTP较长，但在总生存上没有差异。

虽然可以在肿瘤类型中观察到高CD274表达，但它可能不是泛癌症环境中反应最大的生物标志物。

4.联合生物标志物改善ICI反应的预测

对TMB，CD8 T细胞评分，M1-M2评分和CD274表达水平还有一些癌症这些因素进行了多变量Cox比例风险模型。高CD8 T细胞评分和TMB最能预测TTP。M1-M2分数对于OS的预测最有效。

具有DCB的样本比具有NCB的样本具有更多的阳性标记，但不包括CD274（缺乏预测值）。具有更多阳性标记的样品显著改善了TTP和 OS。

5.ICI抗性基因改变的景观

抗原呈递和JAK / STAT信号通路中基因的改变是ICI抗性机制。

DCB组和NCB组之间改变样品的比例没有差异。然而所有具有双等位基因改变的样本都属于NCB组，但无统计学意义。在WGTA之前在ICIs上进展的16名患者中，双等位基因丢失仅存在于先前表现出DCB的患者中。

一名NSCLC患者在WGTA的基础上，接受ICIs（dMMR，高TMB，CD8 T细胞和M1-M2评分以及高CD274表达）。没有DCB。在治疗开始后135天对生长的锁骨上肿块进行第二次活检，结果显示JAK1和HLA-A均存在双等位基因移码突变，治疗前在另一个活检（肝脏）中均未发现，这可能代表对ICIs的获得性耐药机制，或存在ICI治疗选择的耐药亚克隆，这突出了分析转移性病变的重要性。

四、结论

1. 外显子组和基因组衍生的TMB计数之间存在很强的关系，在预测值上差异很小，为WGTA在临床试验中的适用性提供了进一步的支持。
2. 强调了免疫相关标志物对ICI反应的基本预测价值。
3. 为泛癌ICI治疗的肿瘤提供了WTGA数据集，并证明包括高TMB，CD8表达和M1-M2巨噬细胞评分在内的生物标志物的组合可以预测ICIs上的TTP和OS。