Biological Psychiatry：胎儿脑网络的发展：与常见神经疾病的相关性
Biological Psychiatry：胎儿脑网络的发展：与常见神经疾病的相关性
人类胎儿以及早产儿的磁共振成像、组织学和基因分析方法为产前大脑发育的阶段过程提供了见解。对出生前微观和宏观脑网络发育理解的增加，激发了人们对理解产前大脑发育与常见神经疾病的相关性的兴趣。关于宫内大脑对环境、可塑性窗口以及涉及大规模网络连接中断的儿童期疾病的产前起源的敏感性，存在大量的问题。许多现有的关于人类产前神经发育的文献都来自横断面或案例研究，这些研究不能解决出生前大脑发育中个体差异的纵向后果。本文将：1)详细介绍研究人类产前大脑的具体方法，2)总结人类产前神经网络的大规模发展，整合各种实验方法的研究结果，3)探索早期发育大脑的可塑性以及产前易感性的潜在性别差异，以及4)评估将特定的产前大脑发育过程与儿童常见神经系统疾病的异常神经连接形式联系起来的机会。本文发表于Biological Psychiatry杂志。
曾对多篇脑发育文章进行解读，结合阅读，加深理解，感谢帮转支持：
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BRAIN:早产儿胎龄与其成年智商之间的关系受异常的皮层褶皱调节
引言：
人脑复杂连接结构的紊乱是精神和发育障碍的普遍特征。鉴于大脑的大规模系统在出生前就形成了，而且许多大脑疾病可能起源于产前，了解健康和疾病人群中胎儿期大脑连接的发展和建模是至关重要的。识别产前连接中断的原因和后果可能能够更有效地诊断和治疗常见的神经和发育障碍。
将大脑视为一组相互连接的、动态活跃的网络进行检查的方法种类繁多，但仍有许多方法的挑战和不确定性给该领域增添了色彩。尽管存在挑战，但从扩散加权成像方法获得的关于结构连通性的知识，以及从功能时间序列方法获得的关于功能连通性的知识，已经彻底改变了我们对人类系统级大脑组织的理解。我们更好地理解了规范发育、衰老、非典型发育和疾病、大脑可塑性和学习、大规模系统因状态和情绪而产生的扰动，甚至进化原理的基本特性。在临床研究环境中，连接组学方法正被应用于治疗结果的评估、康复预测、诊断医学、药理学和术前大脑导航。总体而言，通过连接组学的视角对人脑进行评估，使得关于人脑宏观组织的重大基础性和转化性发现成为可能。
本文重点主要集中在胎儿发育过程中神经连接形成的顺序和时间。考虑了研究人类胎儿大脑发育的现有方法，产前大脑网络发育与未来神经行为结果的相关性，以及解决未回答问题的近期机会。
研究人类产前大脑宏观通路的方法学：
研究产前脑网络发育的主要方法有：1)离体胎儿脑组织标本检查；2)相较于等龄足月儿的早产儿研究；3)宫内活胎研究。每种情况都有一些独特的条件和限制。
离体脑可以用最详细的方法和最广泛的可用技术进行评估。这种方法产生了关于胎儿大脑遗传过程和物理发育的基础知识。此外，多种方法，例如，扩散磁共振成像(MRI)、基因表达和组织学可应用于单个大脑标本，以在宏观和微观水平描绘胎儿大脑结构或检查同时发生的基因表达和结构发育。这些研究吸取了每种方法的优势，并为可能仅进行一次测量的情况提供了有益的参考，例如体内诊断放射学。然而，挑战在于，离体脑标本不能提供有关功能的信息，不能在纵向框架内进行研究，而且当在怀孕后半段获得时，往往是遗传或环境异常或损害的结果。此外，脑死亡会导致弥漫性的生理和功能变化，包括代谢细胞损伤和血管调节改变(例如血脑屏障的通透性改变)，这会影响提取组织的测量和对周围条件的反应。
对早产儿大脑的研究为妊娠晚期大脑发育提供了基础性的见解，并绕过了宫内脑成像的一些技术挑战。事实上，对早产儿大脑的MRI研究已经产生了关于皮质折叠、胚胎生发基质进化、白质发育和髓鞘形成的顺序和时间的基本知识。在早产儿的大脑中，也很容易获得可靠的脑电图和任务诱发刺激反应测量。然而，早产儿大脑发育研究中的一个重要考虑因素是，遗传或环境危害更有可能影响大脑。此外，早产儿的宫外经历会影响大脑发育，改变并有可能加速发育进程。与此相一致的是，MRI研究比较了年龄匹配的非早产胎儿和早产儿的神经解剖学结果，报告了两组之间的差异，这些差异可能反映了胎儿和新生儿在病因、经历/暴露和成像机制方面的差异。这些结果如图1所示。此外，功能磁共振成像研究报告了非早产胎儿和早产儿神经功能系统的广泛差异，这使得早产儿研究对于理解典型的人类胎儿发育的代表性受到质疑。
图1：对同一受孕周(PCW)扫描的胎儿和早产儿进行结构评估。
(A)胎龄为30.0周的胎儿(PCW)和(B)出生于28.7周的早产儿(PCW为30.4周)提供了代表性的表面效果图和T2加权解剖图像。
(C)绘制了组水平的旋转指数和在脑网内测量的体积(ML)。两组间体积一致，但皱摺程度有显著差异。这些数据可能反映了子宫外大脑发育的差异、早产儿大脑发育的差异以及图像属性的差异。
神经超声(超声)、磁共振成像(MRI)和脑磁图(MEG)是检查宫内胎儿大脑的主要技术。超声是胎儿颅内解剖临床筛查的主要手段。经颅多普勒超声也可以用来评估胎儿大脑主要动脉的血流。MRI还具有广泛的产前临床应用价值，并已成为胎儿大脑研究的首选方法。MRI提供了多种方式来评估胎儿大脑(例如，代谢、显微结构、连通性)[参见表1和图2]，并且具有多功能性，能够同时检查胎儿身体、胎盘和母体隔室。MRI的缺点是扫描成本高昂，而且MRI的禁忌症很多，怀孕期间身体体积较大，可能会受到磁共振孔径的限制。少数脑磁图系统是专门用来测量胎儿出生前的大脑活动的。脑磁图的胎儿成像包括母亲以向前或倾斜的角度坐着，一个定制的MEG传感器阵列靠在她的腹部。脑磁图对活跃神经群体产生的电流变化引起的大脑磁特性的微小变化非常敏感。因为MEG直接测量神经活动，所以它具有很高的时间分辨率。与功能性MRI相比，功能性MRI依赖于检测滞后于神经活动3到6秒的血流动力学变化，而MEG则以毫秒为单位检测神经元的电活动。胎儿脑磁图的缺点是费用高、可及性低，而且在精确定位大脑活动方面，脑磁图不如功能磁共振成像好。
表一：胎儿和早产儿脑研究模式汇总
图二：多模态宫内胎儿磁共振成像。图像对应于胎儿解剖重建和分割(左上)；胎儿磁共振波谱(右上)；胎儿丘脑皮质静息状态功能磁共振成像功能连接性(左下)；来自胎儿磁敏感加权成像的幅值和相位图像(右下)。
产前脑发育
发育早期脑结构研究综述
大脑生长最快的时间是在子宫内和出生后的前20周。在出生时，构成成人大脑网络结构的大多数系统已经存在。神经前体细胞的增殖发生在妊娠4到20周之间，而胶质母细胞的产生大约在19周开始，并在出生后持续。人类怀孕期间产生的神经母细胞数量超过了成人大脑和脊髓中的神经元数量。随着时间的推移，这些细胞迁移、生长并形成突触连接。突触密度通过突触发生、突触重组以及树突和树突棘的形成等综合过程迅速增加。在生命的这个阶段，由基因驱动的树突、树突棘和轴突的过度生产导致整个大脑中细胞和突触的过剩。选择细胞之间的突触连接将通过改变细胞遗传和化学信号的活动依赖性过程来实现。相反，这些细胞中的其他细胞将死亡或它们之间的连接将被重塑。自20世纪30年代和40年代以来，人们就一直在研究修剪和细化神经回路的过程，Donald Hebb做出了显著贡献，他基于对发育早期神经回路和有意识学习的基础做出开创性贡献。在1981年Torsten Wiesel的诺贝尔演讲中，他强调，影响神经连接发展的不仅是活动或停用，还有竞争，因为实验表明，即使在被停用的情况下，当竞争被移除时，细胞也可以正常生长。这些基本前提在发育生理学和神经解剖学领域仍然具有很高的影响力，因为当代研究不断重申在大脑回路的发育和维持中结构和功能之间的紧密耦合。
胎儿大脑宏观结构的发育遵循一个可预测的时间表。MRI研究显示，大约在第9周，胼胝体开始生长在两个截然不同的部位，这两个部位在第13和14周之间融合在一起。妊娠4个月末，第一道沟出现。妊娠22周时，大脑半球间裂、胼胝体沟、顶枕裂和海马裂出现。到第25周，中央沟出现在外侧表面，随着时间的推移，中央沟向前向中线延伸，直到大约第30周时，中央沟与大脑半球间裂隙毗邻。到第33周，所有的初级脑沟都出现了。Garel等人对这些过程进行了细致的研究，并得出结论，研究脑沟的最佳时期是28至34周，因为这是脑沟发育过程最快的时期，因此，在这个时期最有可能检测到个体变异。
产前纤维束发育的顺序和时机
组织化学和扩散张量成像（DTI）对体外、宫内和早产儿大脑的研究提供了对连接不同大脑区域的物理结构在胎儿发育过程中出现的时间顺序的观察。早在20周时，在延髓和脑桥的内侧纵束中就可以检测到胎儿大脑的微小髓鞘形成。在人类生命的前2年，髓鞘形成迅速，随后髓鞘和纤维束逐渐增加，并持续到人类生命的第30年。这种早期快速发育，随后长期成熟的特性是人类独有的，可能反映了代谢能量的守恒，以支持身体和大脑生长的平行需求。
连接远距离大脑区域的主要纤维通路在怀孕前三个月末开始形成，并为远程连接和大规模神经系统的发展提供了一个支架。包括从内囊延伸的皮质脊髓束在内的投射纤维最早发育，第13周胼胝体的连合纤维次之。半球内的联合纤维，包括钩状束和额枕下束，也较早形成，其次是下纵束、扣带回和穹窿。长程连通性的显著发展出现在妊娠晚期。在此期间，丘脑皮质纤维和胼胝体纤维将延伸到皮层区域的神经支配区，并且半球内的长程联系纤维将发育。图3提供了这些阶段的概述。
图3：妊娠数周的胎前纤维束发育示意图。
最初阶段包括皮质脊髓发育和新生的跨半球连接。大脑半球内的局部连接之后是丘脑皮质传入神经的发展。在后期，连合和丘脑皮质纤维延伸到大脑皮层，远距离联合纤维在每个半球内延伸。
科学研究的一个活跃领域是开发MRI DTI方法，用于检查子宫内的人类胎儿大脑。如本文所述，死亡后的大脑检查因组织微观结构的改变、细胞损伤、脑水肿、颅骨和脑膜等支撑结构的丧失以及固定过程本身而变得复杂。人类胎儿的子宫内纤维束造影是一个主要目标，因为它可以研究更标准的条件，并可以检查纤维束的三维形态与妊娠合并条件之间的关系，这两者对于理解神经损伤和疾病的原因至关重要。目前，宫腔内纤维束造影已经在几个主要的纤维束上取得了成功。然而，已注意到宫内和体外的结果略有不同；在子宫内成功重建的纤维束似乎发育较慢，具有不同的特征形状。此外，数据丢失是一个主要考虑因素。特别是，很难跨大脑区域统一获得稳健的结果，图像伪影和胎动导致的扫描丢失比例可能超过50%。然而，这是一个新兴的领域，宫内DTI的最新发展前景广阔。新的研究涉及复制和交叉验证为评估胎儿DTI指标的可靠性和准确性提供了基础。此外，在胎儿弥散磁共振图像采集和重建方面的进展，如方向敏感的切片到容积校正，正在带来更高的成功率。
功能网络发展始于子宫
在许多感觉器官发挥功能之前，神经回路的模式在发育早期就开始了。活动最初是不连贯和无组织的；然而，随着神经母细胞成熟、迁移和形成连接，一系列丰富的自发活动模式出现了。自发的神经活动以传播波的形式在通路中回响，从而加强适当的连接并触发基本的依赖于活动的信号过程。用脑电图记录的早产儿神经活动显示，间歇性高振幅爆发是有规律的，称为自发性活动瞬变。自发性活动瞬变出现在妊娠中期，似乎起源于颞叶和岛叶区域，可以预测更有利的大脑和行为结果。随着丘脑皮质传入的成熟(大约在24周开始)，出现更复杂的电信号，并且可以记录第一诱发电位。同时，胎儿开始对伤害性信号、光、语音和声音做出反应。最近的胎儿功能磁共振静息功能连接性(RSFC)研究对人类胎儿功能连接体形成的顺序和时间有了新的认识。第一项研究证实了在体外和动物研究中观察到的结果，即大规模网络在产前形成，大脑半球间和半球内的连通性随着胎龄的增加而增加。Jakabet等人的一项研究还显示，在妊娠24周和31周之间，连通性的峰值增加，峰值拐点出现在27周，这些研究人员强调，这与人类胎儿皮质中突触生成的增加时期相对应。这些是重要的初步研究，因为它们提供了概念证据，即尽管胎儿MRI在技术和解释方面存在挑战，但仍有可能测量健康人类胎儿产前脑功能发育的整体特性。随后的胎儿RSFC研究证明，随着胎龄的增加，长程连接强度呈线性增加，大脑半球间连接呈S状增长，跨半球同伦叠加由后到前和由内侧至外侧的梯度。一项对随后早产的胎儿与年龄匹配的足月儿进行比较的研究表明，早产儿大脑中观察到的神经连通性的差异在分娩前就开始了。
利用图论模型和基于网络的推理方法进行的胎儿RSFC研究证实，胎儿大脑的组织具有成人样的网络特性。Van den Heuvelet等人在颞叶、中央前回和小脑的几个区域分离了胎儿RSFC中枢，即大脑网络中高度连接的节点。这些研究人员指出，这些中枢与新生儿大脑中观察到的中枢有部分空间重叠，这些中枢是大脑中最早形成髓鞘的区域之一。Turk等人最近的一项研究比较了怀孕中期和晚期的成人和胎儿的整体大脑连接组结构，观察到61.66%的组织重叠程度。胎儿连接“蓝图”包括4个功能模块，而成人组为5个。这项研究还证实，胎儿连接组表现出显著富人俱乐部组织，使得中心节点优先相互通信，提高了总的网络效率。使用网络方法进行的其他胎儿RSFC研究表明，随着年龄的增长，胎儿大脑网络的模块化程度降低，效率增加。模块化程度的降低很可能反映出最初的投影结果和连接的形成。在以后的发展中，神经系统将被修剪，连接将被细化，以便网络将变得更加专业化和分离，这反映在先前关于整个儿童发展过程中模块化和效率提高的描述。总而言之，这些研究表明，在出生前存在一个功能连接蓝图，这可能是未来大脑健康的基础。
常见神经发育问题的产前起源
与其他物种相比，人脑发育的时间较长。因此，我们是一个具有很长早期可塑性窗口的物种，在此期间，我们既对环境规划持开放态度，又为经验学习做好了准备。当发育计划偏离轨道时，无论是由于遗传倾向还是环境问题，或者这些因素的综合作用，大脑都有足够的能力尝试进行补偿。在文献中有很多动物在高发育可塑性的窗口进行实验性脑损伤的例子，在这些研究中，神经系统的重新布线惊人的绕过损伤。在人类中，这些对错误连接事件或早期脑损伤的弹性反应也很明显。然而，挑战在于补偿并不等同于矫正，早期的损伤或发育过程中的偏差可能会产生长期的影响，而这些影响并不是立竿见影的。
相当多的研究已经开始解决常见神经发育障碍背后的神经连接差异。例如，许多研究表明，自闭症谱系障碍(ASD)与社会认知相关的区域之间和区域内的连接改变有关，也与跨网络整合有关。阅读障碍与后部阅读网络的连通性减弱、视觉词形区的连通性改变以及默认模式网络和额顶控制区之间的功能分离减少有关。广泛的神经回路似乎在注意力缺陷/多动障碍中受到影响，这表明注意缺陷/多动障碍错配的复杂性与注意缺陷/多动障碍行为表型的异质性平行。先前的综述更详细地阐述了神经网络在许多儿童神经性疾病中的发展。
儿童常见神经疾病的神经基础研究面临的挑战是，各研究结果参差不齐，有时甚至相互矛盾。Uddin等人设法解决了ASD MRI研究中的混合结果，并强调与ASD儿童的连接性增强相反，成人和青少年往往表现出连接性减弱。Solomonet等人也报告了在老年和年轻ASD人群中的不同影响。这些发现表明，现有文献中的一些差异可以通过将研究结果放在发育框架中，明确评估年龄和青春期状况来解决。Hernandezet等人在对ASD神经连通性的回顾中得出了一个相关的结论；他们认为，该疾病的巨大的遗传和表型异质性特征可能会导致相互矛盾的结果。总而言之，从发育成像研究中获得了许多成果，包括加强了对发育可塑性和生长的理解，以及对疾病的神经相关性的深入了解。然而，许多人都同意，目前缺乏早期人类疾病的临床影像生物标记物。很难确定这是因为疾病可能缺乏特定和敏感的神经生物特征，还是因为人类成像研究中采用的方法的变化正在阻碍临床进展。对于后者，在1962年Teuber和Rudel的话中说到，“不幸的是，人们观察到的影响在很大程度上取决于我们所问的问题。”
随着早期生命核磁共振成像技术的进步，可能很快就有可能追溯到更远的地方，了解神经活动在哪里偏离了正常，从而导致儿童时期的智力问题和障碍。在纵向框架中，可以将早期的连接组发育与后期的发育结果联系起来。Wolffet等人最近的一项研究表明，6个月龄时胼胝体和小脑通路的连通性可以分别预测2岁时的重复行为和感觉反应。我们小组最近的一项研究表明，即使在子宫内，也有可能检测到与7个月大婴儿后续运动结果相关的连接性差异。使用这些纵向方法，将有可能开始解决关键问题，即产前大脑发育的变异如何与长期神经行为结果相关。这是一个重要的研究方向，因为在未来，围产期成像生物标志物可以为诊断提供信息，启发新的干预策略，并作为监测治疗进展的新基础。
将异常的神经发育过程与当前或未来的结果联系起来的两个原则是相互依赖和时间相关。在整个发育过程中，不同的大脑区域以不同的速率成熟（见图4），因此，区域之间的相互作用会随着时间而变化。在一个时间点改变一个区域的发育很可能会刺激短期和长期的变化，而这些变化之间没有明显的因果关系。这就好像大脑是一个由杠杆和滑轮组成的系统；移除一个齿轮将会改变剩下的一切的平衡。此外，齿轮之间的关联依赖于时间。当一个人在不同的时间和不同的地点拆下一个齿轮时，可能的结果的改变就会成倍增加。
图4：胎儿大脑成熟的区域特异性比率。
(A)Huttenlocher等，(B)Jakabet等人和(C)欧阳等人提供的这些数据分别描述了大脑不同区域的产前突触密度、功能连接性和各向异性分数。线条的颜色在数据集上是一致的，显示了不同区域和不同方式的产前成熟时间过程。
未来方向
随着对人类胎儿大脑成熟度的非侵入性测量和建模能力的增强，新的机会出现了。除了建立人类发展的规范属性的核心必要性之外，人们越来越感兴趣的是将儿童行为问题发生之前的典型大脑发育偏差分离出来。通过识别和监测未来发育问题风险较高的胎儿，例如早产风险较高的胎儿或有先天性缺陷的胎儿，我们可以分离出神经发育模式，以区分那些随后出现神经发育问题的胎儿。这些生物标志物有可能为治疗决策和新的干预策略提供信息，并可作为监测干预后进展的基础。总体而言，基础神经科学和围产期医学的一个主要未来方向是进行纵向研究，从而在人类个体发育轨迹的背景下，确定观察到的胎儿大脑效应的意义。
非侵入性成像的进步也可以更好地连接人类和动物研究。动物模型为我们了解人类发展提供了很多信息，然而在动物和人类研究之间建立同源性可能是一个挑战。通过揭示在出生前评估人类大脑的能力，我们可以更好地利用这些方法的互补性进行平行的人类和动物研究。例如，MRI可以用来确定人类妊娠期间丘脑皮质连接出现的顺序和时间，这些信息可以参考遗传变异、宫内暴露及后来的结果。相比之下，动物研究可以用来分离丘脑皮质回路形成所必需的化学或分子过程或研究化学、激素或微量营养素对该回路的影响。这些方法的结合产生了对人类成长的机制和因果理解，这是单独使用任何一种方法都不能实现的。
未来胎儿成像的另一个重要机会是将先进的成像方法与获取和分析怀孕期间获得的生物和环境“组学”数据的进展结合起来。从人体获取的材料可以报告过去和现在的基因和化学活性。通过这种方式，怀孕期间获得的样本可以用来评估许多身体过程，如基因转录、炎症和激素活性，也可以用来分析从环境中吸收的微量营养素和化学产品。目前可用的一些方法甚至可以报告胎儿的全身反应；例如，胎儿外泌体可以从母体的血液中分离出来，当牙芽(未来的婴儿牙齿)在胎儿口腔中形成时，它们会以时间顺序(就像树的年轮)记录信息，以便以后进行分析。未来的研究将把这一基本的生物标志物数据与胎儿大脑发育的测量联系起来，以了解母体对胎儿大脑生长和发育的调节影响。
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