World Psychiatry：精神分裂症中的多巴胺和谷氨酸信号通路

谷氨酸和多巴胺系统在神经元信号方面发挥着不同的作用，但两者都被认为对精神分裂症的病理生理学有很大贡献。本文作者将这两个信号系统与精神分裂症的病因联系起来进行研究。作者研究了来自尸检、临床、药理学和神经影像学的证据。药理学和临床研究表明这两个通路都与精神分裂症有关，而多巴胺系统的体内成像一致确定精神分裂症中纹状体多巴胺合成和释放能力升高。谷氨酸系统的成像和多巴胺系统在其他方面的研究产生了不太一致的结果，这可能是由于方法学限制和疾病的异质性。越来越多的证据表明，精神分裂症的遗传和环境风险因素是谷氨酸能和多巴胺能功能破坏的基础。然而，虽然遗传影响可能直接导致谷氨酸功能紊乱，但很少有遗传风险直接牵涉到多巴胺系统，这表明多巴胺信号的异常可能主要是由其他因素引起的。作者讨论了这两个系统相互作用的神经回路，以及它们的中断如何导致精神病症状。作者还讨论了现有治疗方法的运作机制，以及最近的研究如何突出了开发新型药物疗法的机会。最后，考虑了该领域尚未解决的问题，包括在精神分裂症中谷氨酸和多巴胺功能的性质方面仍有哪些未知因素，以及在开发新疗法方面需要取得哪些进展。本文发表在World Psychiatry杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。

关键词 精神疾病，精神分裂症，多巴胺，谷氨酸，抗精神病药物，纹状体，NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体，D2受体，D1受体，背外侧前额叶皮层，GABA中间神经元，苯丙胺，氯胺酮，认知症状

精神分裂症是一种严重的精神障碍，其特征包括阳性症状，如妄想和幻觉，和阴性症状，如缺乏动力和社会退缩，以及认知症状，如工作记忆和认知灵活性方面的缺陷。这种疾病造成了巨大的医疗保健费用，并且与平均约 15 年的预期寿命缩短有关。

抗精神病药物是在50多年前偶然发现的，但又过了十年左右，多巴胺拮抗作用才被证明是其临床有效性的核心。随后，更多的证据表明多巴胺系统与精神分裂症的病理生理学有关，而且所有获得许可的精神分裂症治疗方法都主要通过对多巴胺D2受体的拮抗作用来进行治疗，这一点至今仍是事实。

然而，尽管多巴胺系统在精神分裂症的机理中发挥着核心作用，但也越来越清楚，这一系统的功能障碍可能不足以解释若干现象。特别是，多巴胺阻断并不是治疗阴性和认知症状的有效方法，在相当一部分病人中，它也不能改善阳性症状。因此，人们的注意力已经转向其他的神经化学靶标。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质。一个特定的谷氨酸受体，即N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂会诱发精神病症状，这一发现导致了大量的研究将谷氨酸系统与精神分裂症的病理生理学相联系。

在本文中，作者回顾了有关精神分裂症中多巴胺和谷氨酸功能的证据。调查了来自临床、遗传和药理学研究的发现，尸检研究的证据，以及描述病人功能特点的神经影像学研究结果。作者讨论了这些系统的失调如何导致神经疾病的症状，以及与它们的药理调节有关的治疗可能性。然后探讨这种失调的基础是什么，以及这两个系统之间的相互作用，最后考虑该领域的未决问题。

多巴胺

多巴胺最初被认为是酪氨酸和去甲肾上腺素合成途径上物生物学活性的中间化合物。然而，A. Carlsson等人的研究表明，多巴胺耗竭会抑制运动，而这种作用可以在施用多巴胺前体L - DOPA作用后逆转。这证实了该分子本身具有重要的生物学意义。

多巴胺能功能障碍可能在精神病症状的发展中发挥作用，这是关于精神分裂症病理生理学的一个长期存在的假设。下面，我们将讨论精神分裂症患者多巴胺功能障碍的证据，然后再考虑可能导致精神病症状的原因，以及多巴胺调节治疗发挥作用的机制。

精神分裂症中多巴胺功能障碍的间接证据

动物模型

精神分裂症的啮齿动物模型对于研究可能与病理生理学相关的分子机制和测试新的治疗干预是有用的。多巴胺能过度活跃的一个典型模型为反复服用苯丙胺。这已被证明会诱发一些在精神分裂症患者症状，如冲动前抑制减弱、刻板行为、认知灵活性和注意力受损。考虑到苯丙胺导致多巴胺释放，并且上述效果可以通过多巴胺拮抗剂的使用得到改善，这为多巴胺在行为中的作用提供了间接证据，被认为是精神病症状的因素。

另一个例子是在纹状体中过度表达多巴胺D2受体的转基因小鼠也表现出广泛的类似精神分裂症的行为。同样，在青春期早期向黑质插入酪氨酸羟化酶和鸟苷三磷酸(GTP)环水化酶转基因，可增加多巴胺合成能力，并与精神分裂症行为表型有关。

其他的例子并不直接针对多巴胺系统，但仍然与多巴胺能异常有关。甲基甲氧基甲醇醋酸酯(MAM)模型通过给怀孕大鼠使用MAM诱导海马神经发育中断，并伴有中纹状体多巴胺神经元放电率的增加。在一个环境危险因素模型中，断奶后被社会隔离的大鼠也与纹状体突触前多巴胺功能的增加有关。

总之，在动物模型中，有多种方法被用于诱导纹状体多巴胺信号增加，这些方法一致地产生类似于精神分裂症症状。

脑脊液和尸检研究

已有研究检测了多巴胺及其代谢物3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸(HVA) 在精神分裂症，包括外周和脑脊液(CSF)中的水平，给出了不一致的结果。这可能是由于这些水平是一个状态依赖的标志，以及抗精神病药物治疗的效果。研究发现，脑脊液中的多巴胺、HVA和DOPAC水平只有在接受抗精神病药物治疗的患者中才会增加，而药物停用后会减少。

对HVA的研究发现，与稳定的患者相比，急性复发患者的脑脊液和血浆中HVA含量更高。也有人认为，血浆HVA水平可能预测抗精神病药物的预后反应，这与影像学的发现有一些相似之处。

然而这种研究多巴胺系统的方法已经越来越不受欢迎。一个主要的缺点是测量距离感兴趣的多巴胺神经元较远。由于低多巴胺和高多巴胺能功能可能同时存在于个体中，因此需要一种允许解剖特异性的技术来理解变化的性质和定位。

早期的尸检研究表明，精神病患者的纹状体D2受体水平可能升高，对7项尸检研究的meta-analysis表明，受体水平的升高具有较大的效应。然而，没有关于抗精神病药物个体的研究存在，而且大多数个体长期服用抗精神病药物，这导致D2受体上调。

尸检研究也检查了黑质，但在这些研究中，有关多巴胺功能的证据是不一致的。一些研究表明患者的酪氨酸羟化酶水平升高，但其他研究没有发现差异。其他研究发现黑质神经元核形态异常，多巴胺转运体(DAT)和囊泡单胺转运体(VMAT)基因表达减少，单胺氧化酶A表达增加。

最近积累了大量的尸检样本，并应用了更复杂的分析方法，这可能会在不久的将来提高我们的理解。即使有了这些进展，尸检研究的缺点包括组织质量的异质性、大多数样本来自具有长期抗精神病药物使用历史的老年患者、临床表型的信息有限、死亡本身会导致广泛的神经生物学变化，这些变化可能会掩盖重要的差异。

而临床实验具有更大的潜力，包括更年轻的个体、无药物受试者，以及观察个体症状变化的能力，以及这些变化与药理学操作的关系。

多巴胺能刺激剂和拮抗剂的精神药理学

氯丙嗪和利血平对治疗精神分裂症有效的发现发生在多巴胺验证为一种神经递质之前。直到20世纪70年代，抗精神病药物的临床效力才无可争议地与阻断多巴胺D2受体有关。此外，选择性D2拮抗剂与具有广谱活性药物的疗效相当，表明D2拮抗剂足以达到抗精神病药物的疗效。还有人指出，安非他命等增加多巴胺能神经传递的药物可诱发健康人的精神病症状，并加重精神分裂症患者的精神病症状。同样，帕金森病L‐DOPA治疗已被发现在一些个体中诱发精神病症状。然而，虽然安非他命诱发的精神病以幻觉、妄想、偏执和概念混乱为特征，但与精神分裂症中观察到的相同形式的消极和认知症状并不相关。

间接调查结果摘要

以上讨论的结果提供了多巴胺系统异常功能导致精神病症状的证据(见表1)。然而，这些方法不能确定该功能障碍定位于大脑的哪个部位，而且在大多数情况下，不能提供与症状的直接联系。我们接下来讨论的方法，在体内成像的多巴胺系统，有潜力克服这些障碍。

表1 精神分裂症中多巴胺和谷氨酸系统功能障碍的间接证据综述

多巴胺体内成像

磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)已经被用来表征体内多巴胺系统(表2)。PET提供了多巴胺系统的分子特异性，但这是以低于MRI的时间和空间分辨率为代价的。

表2 精神分裂症中多巴胺和谷氨酸系统的影像学研究综述

核磁共振成像

尽管MRI缺乏直接成像多巴胺系统的能力，但最近的神经黑色素成像工作显示出了在体内量化多巴胺系统的一些希望。神经黑色素是通过胞质多巴胺的铁依赖氧化而合成的，并在黑质多巴胺能神经元中积累。已有研究表明，神经黑色素MRI信号与多巴胺神经元的完整性、纹状体多巴胺释放能力以及精神分裂症患者精神状态的严重程度有关。

功能性核磁共振成像(fMRI)也被用于推断多巴胺系统的功能。基于任务的功能磁共振成像(fMRI)已经被用来量化纹状体对奖赏的反应，这与多巴胺功能有关。有证据表明，精神分裂症患者的腹侧纹状体奖励激活减少。在下面讨论精神病症状部分中，作者考虑这与多巴胺系统过度活跃的假设是如何一致的。

PET:多巴胺受体

多巴胺受体已经被广泛地使用放射性配体进行了研究。大多数研究都使用了D2型(即D2、D3和D4)多巴胺受体，尽管也有一些研究检测了D1型(即D1和D5)受体。

纹状体

有人提出，精神分裂症多巴胺能神经传递过度是由于纹状体突触后D2型受体表达上调所致。然而，使用PET研究的meta-analyses显示，精神分裂症患者的受体密度最多只小幅增加，在患者的药物分析中，患者与对照组之间没有显著差异。当有证据表明抗精神病药物治疗似乎导致D2受体上调时，似乎任何患者对照差异都可能是由于治疗的混淆。

然而，对于上述推论有一些需要注意的地方。首先，大多数研究无法测量受体的绝对密度，因为内源性多巴胺会占据一部分受体。如果精神分裂症与增加的突触多巴胺水平有关，这可能掩盖了同时增加的受体密度。事实上，一项在PET扫描前进行多巴胺消耗的研究显示，患者的多巴胺受体可用性显著增加，尽管这一增加在另一项使用这种方法的研究中不显著。

其次，大多数配体对D2受体的亲和性比D3和D4高。使用丁苯酮示踪剂(除D2和D3受体外还对D4受体有亲和性)的研究往往显示，与那些使用不具有D4亲和性配体的研究相比，受体密度提高了。除了D2/3/4亚型比例的潜在差异外，D2受体在高亲和性和低亲和性状态下都存在，一些证据表明，精神分裂症可能与高亲和性受体比例的增加有关。

此外，随着受体的内化，一些示踪剂保持结合，而另一些则解离。因此，如果一组受体内化增加，使用内化分离的示踪剂，这将记录为减少的配体结合，若使用保持结合的示踪剂则不会。

最后，最近的研究表明患者纹状体D2受体水平的变异性大于对照组，这表明D2受体密度的差异可能存在，但仅在一个亚组患者中存在，尽管在一些患者中，这是否反映了主要的病理或先前抗精神病治疗的效果仍不清楚。

纹状体中D1‐型受体的研究并不多，已经进行的研究中患者和对照也没有显示任何明显的差异。

纹状体外区

纹状体外区多巴胺受体的测量因受体密度较低而变得复杂，这意味着该区域信噪比远低于纹状体。对丘脑、颞叶皮质和黑质D2/3受体可用性的研究并未一致显示患者与对照的差异。其他皮质区域很少被研究，也没有显示出一致的变化。

与纹状体相比，D1受体在皮质区域的检测更为彻底。两项研究使用[11C]NNC 112报告患者增加，而一名患者报告减少。使用[3H]SCH 23390的四项研究报告了下降，而两项研究发现没有显著差异。这些发现的解释是复杂的，因为多巴胺缺失减少了[3H]SCH 23390的结合，而对[11C]NNC 112的结合没有影响。此外，抗精神病药物使用会降低D1受体表达，上述两种配体也显示出与5-HT2A受体的亲和力。

PET：多巴胺转运机制

DAT（多巴胺转运体）参与突触间隙多巴胺的再摄取，在PET研究中常被解释为多巴胺神经元密度的测量。检查纹状体中DAT密度的研究发现，患者和对照组之间没有一致的差异，尽管与D2受体一样，精神分裂症患者的变异性增加，这表明不同亚组之间可能存在差异。最近的一项研究确实发现患者的纹状体DAT水平显著升高，但在长期服用抗精神病药物的慢性病患者中观察到了这一点。

纹状体外区域的研究较少，尽管已经进行的研究确实表明患者的丘脑DAT水平可能升高。VMAT2将细胞内单胺类物质转运至突触小泡。两项PET研究发现，精神分裂症患者的腹侧脑干中水平升高，但纹状体或丘脑与对照组相比无差异。这与上文讨论的尸检研究不同，但与精神分裂症患者血小板内VMAT2密度增加的研究一致。

突触前多巴胺功能

有多种方法可以量化突触前多巴胺功能。有几项研究通过多巴胺系统应急反应来研究多巴胺的释放能力，无论是药理学的，如安非他命，还是心理学的，如奖赏或压力任务。动物研究表明，将激发期间的配体结合与基线时进行比较，可以推断出任务诱导的多巴胺释放量。

或者，通过比较基线扫描与服用多巴胺消耗剂（如α-甲基对甲状旁腺嘧啶）后获得的扫描，可以获得基线突触多巴胺水平的测量值。

最后，放射性标记的左旋多巴可用于量化多巴胺合成能力。其被多巴胺神经元吸收，它被芳香族L-氨基酸脱羧酶转化为多巴胺，然后被隔离在神经末梢内的囊泡中。吸收率能够作为多巴胺合成能力的指标。

纹状体

研究表明精神分裂症患者突触前多巴胺功能增强，Hedges'g=0.7（Hedges'g是效应大小的量度，0.2通常被认为较小，0.5中等，0.8较大）。与量化多巴胺合成能力的研究 (g=0.5) 相比，使用挑战范式的研究显示出更大的效应量 (g=1.0)。与精神分裂症相关的高多巴胺能状态出现在背侧纹状体内。

病理生理学相关性的进一步证据来自多巴胺合成能力与精神病阳性症状严重程度之间直接关联的研究。

纹状体外区

使用目前的技术，除了纹状体，多巴胺合成能力只能在有限的大脑区域进行测量，如黑质和杏仁核。两项研究发现黑质的多巴胺合成能力增强，尽管另一项研究在黑质中没有观察到这一点，一项研究还发现杏仁核中的多巴胺转化率增加。

尽管皮质多巴胺受体主要为D1型，但D1受体配体不适用于激活相关研究。皮质D2受体确实存在，但研究因其稀少而复杂。此外，尽管挑战范式在纹状体中证明了有效性，但皮质研究的结果更难解释，并不总是被观察到。

一项使用安非他命激发和高亲和力配体FLB-457的研究发现精神分裂症患者前额叶皮质多巴胺释放减少。另外两项最近的FLB-457研究采用了心理挑战。其中一种使用心理应激源，在患者或对照组中均未引起皮质示踪剂移位。另一种方法是对执行功能进行认知测试，该测试确实显示患者的示踪剂位移较低，但由于该任务并没有诱导多巴胺释放，因此解释变得复杂。一项使用18F-fallypride的研究发现，患者和对照组在应激诱导的皮层多巴胺释放方面没有差异。

已有两项研究检测了黑质多巴胺的释放。其中一个使用压力挑战，发现患者多巴胺的释放增加；另一名患者接受了安非他命挑战，发现无明显减少。

PET：精神病谱系中的多巴胺

一些研究调查了精神病高危人群的多巴胺功能。最初的研究表明，这些个体的突触前多巴胺功能增强了。然而，在迄今为止最大规模的研究中没有看到这一点。这可能是因为突触前纹状体多巴胺功能的提高似乎仅限于那些即将发展为精神病的受试者，而且近年来有所下降。

一项对经历幻听的健康个体的研究也发现，与没有幻觉的健康对照组相比，纹状体多巴胺合成能力没有差异。针对精神分裂症遗传风险增加的个体研究，如患者亲属和22q11.2缺失突变患者，在突触前多巴胺功能方面也没有显示出与对照组的差异。

对诊断为非精神分裂症的精神病患者的研究，如双相情感障碍和颞叶癫痫，发现纹状体多巴胺合成能力增强。这一发现，以及临床或遗传风险增加的人群中不一致的证据，可能表明纹状体多巴胺合成能力增加与精神病相关，而不是精神分裂症的潜在风险因素。

对临床和基因高危被试多巴胺受体密度的研究与精神分裂症个体的研究相似，因为它们与对照组没有明显差异。

PET结果摘要

上述研究提供了精神分裂症患者纹状体突触前高多巴胺能状态的一致证据（见表2），D2/3受体水平改变的一致证据很少。至于其他多巴胺受体是否存在异常，或皮质多巴胺功能是否存在异常，目前仍不确定。

多巴胺能功能障碍的后果

预测误差、显著性和阳性症状

确定多巴胺在运动中的作用后，临床研究结果表明，多巴胺也在奖赏信号中发挥作用。后来的研究表明，更具体地与预期和实际奖励信号之间的差异——奖励预测错误有关。最近，有证据表明，其并不完全与奖赏预测有关，而是可以对广泛的显著刺激作出反应，而且在纹状体其余的背侧区域，多巴胺信号与威胁相关，刺激尤其相关。

一些相关的理论已经提出，正常多巴胺功能的破坏是如何导致精神病症状，如妄想和幻觉。失调的多巴胺神经元放电将异常地发出信号，表明不相关的刺激在此过程中发挥很重要的作用，从而使知觉和思维具有显著差异性，进而导致不恰当的联想和因果归因。通过一些机制，不协调的多巴胺信号可能不仅造成妄想信念的产生，而且也有助于妄想思维中不可忽视的僵化形式。

最近的工作试图更准确地确定多巴胺能功能障碍可能导致症状的机制。刺激的体验不仅取决于刺激产生的感觉输入，还取决于先前对感知概率的预期。幻听似乎是由于先前的预期对感觉知觉的影响更强所致，而这些症状的加重与纹状体中安非他命诱导的多巴胺释放水平更高有关。

在理解妄想的发展方面，一项PET和MRI联合实验发现，多巴胺的释放与信念更新的神经信号有关，而不仅仅是感觉上的意外。这表明异常的多巴胺信号可能导致不相关的刺激被理解为有意义的，其临床相关性得到了以下发现的支持：表现出更多异常信念更新的参与者表现出更大的亚临床偏执观念。

除了中脑纹状体多巴胺信号外，几个皮质区域也有显著性。突显网络包括前扣带回皮质和双侧岛叶，该网络的异常被认为是精神分裂症病理生理学的核心特征。该网络在协调大脑状态之间的动态切换方面起着关键作用，例如在静息状态和与执行认知任务相关的状态之间。多巴胺信号也在大脑状态的动态重组中发挥作用，这是相关的。最近的研究表明，中脑纹状体多巴胺信号和突显网络连接紧密相连，尽管这种关系在精神分裂症中是否被破坏尚不清楚。

奖励、动机与消极症状

奖励和惩罚是行为的基本驱动力，强化学习模型将奖励、状态和行为之间的关系形式化。预测误差允许学习状态和动作的值，并且是许多强化学习模型中的关键信号。鉴于多巴胺在奖励预测错误和环境状态的皮层表征中的核心作用，一些研究已经使用该框架来探索多巴胺信号中断的行为后果。

皮质D1受体通过精确调控抑制神经活动，在环境状态塑造的准确神经表征方面发挥着核心作用。皮层多巴胺信号的减少意味着与奖励相关的刺激不能被准确编码，进而有效地阻止了它们引导行为的能力。此外，皮质多巴胺信号的减少也可能意味着奖赏相关表征是短暂的，其结果是，即使正确表达，奖赏相关刺激的动机特性也只会产生更短暂的影响。

多巴胺神经元对先前与奖赏相关的刺激作出反应，并引导行为与先前奖赏相关的行为。纹状体高多巴胺能状态可能意味着奖励相关刺激降低了动机影响，因为异常高的多巴胺信号背景水平降低了自适应信号的信噪比。这种机制也有可能降低给定奖励的食欲特性，从而降低其对未来行为的影响，并解释诸如快感缺失和性欲减退等负面症状。这种降低的信噪比可以解释功能磁共振成像观察到的精神分裂症患者纹状体奖赏激活减少的现象。

皮质多巴胺与认知症状

精神分裂症的认知症状包括工作记忆、执行功能和信息处理方面的缺陷。背外侧前额叶皮层是许多认知过程的中枢，该脑区的功能和结构与精神分裂症患者的病理缺陷有关。然而，认知症状背后的分子变化尚不清楚。鉴于D1受体信号对认知的重要性，长期以来，人们一直认为皮层多巴胺信号的减少与精神分裂症患者的认知症状有关。然而，如上所述，关于精神分裂症中D1受体的证据尚不确定，只有一项研究表明皮质多巴胺释放减少。

在基于纹状体D2过表达模型的临床前研究中，也有人提出纹状体多巴胺信号过表达可能导致皮质多巴胺和相关认知症状的减少。因此，多巴胺信号传递减少或过多都可能对认知产生有害影响，这可能是导致开发多巴胺调节治疗精神分裂症认知症状的成功率很低的原因。

谷氨酸盐

如上所述，有大量证据表明多巴胺系统功能障碍参与精神分裂症的发病机制。然而，这可能发生在其他病理生理过程的下游。此外，精神分裂症是一种异质性疾病，多巴胺能功能障碍在某些个体中可能不起重要作用，而在另一些个体中，它可能只是几种病理机制之一。

大量证据表明谷氨酸系统参与精神分裂症的发病机制。谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，与多巴胺神经元的解剖定位细胞体不同，谷氨酸能神经元广泛分布于整个大脑。

谷氨酸受体种类繁多，可分为离子型或代谢型。离子型受体包括NMDA和非NMDA受体——红藻氨酸和甘氨酸，α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）。NMDA和非NMDA受体通常共同定位于神经元上，并且具有协同作用，因为NMDA受体具有较慢的动力学，并且由非NMDA受体启动的去极化后增强。

随着NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸受体）拮抗剂类精神病效应的发现，NMDA受体已成为考虑精神分裂症潜在谷氨酸能功能障碍的主要焦点。下面我们研究了精神分裂症与谷氨酸能异常相关的证据，考虑这些异常是如何导致症状的，并回顾谷氨酸调节剂作为治疗的潜力。

精神分裂症患者谷氨酸能功能障碍的间接证据

动物模型

对非人灵长类动物和啮齿类动物施用NMDA拮抗剂可诱导多种精神分裂症样行为，如感觉运动门控障碍、运动增加、异常重复运动以及认知和社会缺陷。NMDA拮抗作用也被证明会导致海马区代谢提高，与精神分裂症中观察到的类似。

降低NMDA协同激活剂D-丝氨酸水平的遗传动物模型与神经生物学变化相关，类似于精神分裂症中观察到的神经生物学变化，如树突棘密度和海马体积减少。其他一些相关基因的小鼠模型，如涉及D-氨基氧化酶失活和突触蛋白减少的模型，也显示NMDA受体功能低下，伴有类似于精神分裂症中观察到的行为和神经生物学变化。

脑脊液和尸检研究

最初对脑脊液进行的小型研究发现，患者的谷氨酸水平降低，但这些发现并未重复。然而，尽管血浆水平没有升高，在脑脊液和尸检大脑中的犬尿氨酸（NMDA受体拮抗剂）水平持续升高。谷氨酸神经元结构改变的尸检研究普遍发现，额叶和颞叶区域的树突分枝化、脊柱密度和突触素表达都减少的现象。

特异性谷氨酸受体及其亚单位的mRNA表达也已在多个脑区进行了研究。尽管有几项研究发现NMDA受体亚单位如GRIN1、GRIN2A和GRIN2C的表达降低，但这些亚区在大脑各区域中并不一致。最近一项研究对500多名精神分裂症患者的样本进行了检查，发现GRIN1外显子显著增加，这将影响细胞外配体结合位点。很少有研究检测这些亚单位的蛋白质表达，这些研究的发现也不一致。

也有少数研究调查了参与谷氨酸代谢的酶。兴奋性氨基酸转运体（EAAT）从突触间隙中清除谷氨酸。谷氨酰胺合成酶从突触重新摄取后，将谷氨酸转化为谷氨酰胺。当谷氨酰胺被输送到神经元时，它被谷氨酰胺酶转化回谷氨酸。有一些初步证据表明，精神分裂症患者额部和颞部EAAT2的mRNA和蛋白质水平均降低，而谷氨酰胺酶mRNA水平和酶活性分别在两项丘脑和背外侧前额叶皮质研究中被发现升高。

尽管上述关于尸检研究仍然存在，但本文所涵盖的一些发现与NMDA受体功能受损一致。除了GRIN1相关发现所提示的直接病理学外，EAAT2表达的减少和谷氨酰胺酶表达的增加可以被理解为试图增加突触谷氨酸水平的代偿性反应。

NMDA拮抗剂的心理药理学

对健康对照者服用NMDA受体拮抗剂，如苯环利定和氯胺酮，已证明可诱发类似精神分裂症阳性、阴性和认知症状的症状，这些化合物对NMDA受体的阻断对于其精神疾病作用是必要和充分的。

与安非他命相比，这些药物也被证明会加重精神分裂症患者的类似症状，而安非他命主要加重阳性症状。此外，研究表明，抗NMDA受体脑炎可能与类似精神分裂症的精神病表现有关。因此，与安非他命相比，NMDA拮抗剂被认为是精神分裂症的一种优越的药理学模型，因为它能够更可靠地诱导阴性和阳性症状。

急性NMDA拮抗剂给药通常用于实验环境，因为健康对照组的慢性给药不符合伦理。然而，慢性氯胺酮使用者在阳性、阴性和认知领域表现出精神病症状，并且这些慢性给药组中的一个亚组发展出持续性精神病，与急性单剂量氯胺酮给药诱发的精神分裂症更为相似。

谷氨酸体内显像

质子磁共振波谱

质子磁共振波谱（1H-MRS）是研究体内谷氨酸系统最常用的技术。它不需要使用电离辐射，并且比PET便宜得多。

然而，1H-MRS确实有几个缺点，包括它无法区分细胞内和细胞外。谷氨酸不仅是一种神经递质，还参与蛋白质合成和氮代谢，是GABA的前体。这意味着不可能通过患者和对照组之间的差异说明与突触谷氨酸浓度有关，而与谷氨酸的其他功能的改变相反。即使有人假设可检测到的异常与突触神经传递的差异有关，也无法确定这是否是突触水平差异的次要原因，而不是突触前功能障碍或谷氨酸再摄取的改变。

在较高场强下，可以区分谷氨酸及其代谢物谷氨酰胺，而在较低场强下，两者的浓度（通常缩写为Glx）是可以准确量化。谷氨酰胺是在星形胶质细胞摄取突触谷氨酸后由谷氨酸合成的，谷氨酰胺水平被认为是谷氨酸神经传递的标志。然而，与谷氨酸一样，谷氨酰胺参与多细胞过程，这使解释变得复杂。

精神分裂症患者谷氨酸系统的1H-MRS研究已经超过50项。由于方法上的差异，综合他们的研究结果是复杂的，特别是在使用的成像序列、研究的大脑区域和登记的患者队列中。尽管存在这些问题，对这些研究的荟萃分析发现了几个相对一致的发现。有证据表明，精神分裂症患者的基底节Glx（谷氨酸或谷氨酰胺，g=0.4）和谷氨酸（g=0.6）水平升高，丘脑谷氨酰胺浓度升高（g=0.6），内侧颞叶Glx水平升高（g=0.3）（表2）。

虽然这些效应大小在某些情况下与观察到的突触前多巴胺功能相当，但相关的研究要少得多。对于基底神经节中的谷氨酸和丘脑中的谷氨酰胺，仅进行了三项研究，因此这些发现应被视为初步发现。在内侧颞叶观察到的Glx水平升高代表了18项研究（精神分裂症13项，临床高危人群5项）。

如果要反映突触谷氨酸水平，颞叶的发现与上面讨论的尸检结果以及下面讨论的PET研究一致，这表明受体功能障碍伴随着代偿性变化，包括突触谷氨酸水平增加。这也与精神病患者海马区过度活跃的研究一致，可能是位于GABA能中间神经元上的NMDA受体功能障碍所致。

近年来，已经使用较高磁场强度进行了几项研究。更高的场强具有更高的灵敏度，能够更好地分离谷氨酸和谷氨酰胺，并且定量更精确。对首发患者的两项研究表明，前扣带回皮质中的谷氨酸浓度降低，而另一项研究仅在主要症状为阴性的患者中发现这一点。在其他几项研究中未观察到差异。总的来说，这表明，即使在高场强下，差异也是不一致的。

另一个最新发展是功能MRS。这涉及到在任务或其他刺激期间获取多种测量值，以研究代谢物测量值的动态变化。刺激期间1H-MRS测量值的变化被认为是由移位引起的，因为位于细胞外的谷氨酸对信号贡献更大。这是因为在突触前小泡内，代谢物的运动受到限制，因此可能具有更快的T2弛豫速率。

一项使用热痛应激的研究发现，与健康对照组相比，精神分裂症患者的前扣带回皮质谷氨酸反应降低，尽管解释因患者的谷氨酸基线水平较高而变得复杂。在一项使用认知任务的研究中也发现了类似的模式，与对照组相比，患者的前扣带回谷氨酸反应降低。

其他神经影像技术

鉴于1H-MRS在确定谷氨酸能异常的精确性质方面的局限性，已经进行了几次尝试，以开发能够直接测量谷氨酸受体的放射性配体。一项研究发现精神分裂症患者左海马NMDA受体结合减少，但没有进一步的研究尝试，部分原因是担心示踪剂缺乏特异性。最近一项使用代谢型谷氨酸受体5示踪剂的研究未发现患者对照差异。新的示踪剂正在开发中，但当试图对谷氨酸受体成像时，缺乏特异性仍然是一个持续存在的问题。

13C-MRS是另一种非侵入性成像技术。与1H-MRS相比，它的灵敏度较低，但是，当与13C标记的输液相结合时，它有可能克服与1H-MRS相关的一些限制，特别是在表征谷氨酸-谷氨酰胺循环方面。这项技术已被采用，以表明大脑中的大部分能量生产支持谷氨酸能活动，尽管尚未对精神分裂症进行研究，但最近研究表明氯胺酮增加了谷氨酸-谷氨酰胺周期。

谷氨酸化学交换饱和转移（GluCEST）是另一种在体内测定谷氨酸的新技术。除了提高灵敏度外，它还允许全脑成像，而无需指定单个体素。迄今为止，已有一项研究报告了精神分裂症患者和临床高危人群的谷氨酸水平低于健康对照。

精神病谱系中的谷氨酸

与多巴胺系统的成像一样，人们已经做出了努力来描述精神病临床和遗传高风险个体的谷氨酸能功能。类似地，尽管荟萃分析表明在临床上有精神病高风险的个体中，内侧额叶皮质可能存在Glx水平升高，但最近的研究结果为阴性症状并且在有风险的个体和对照组之间似乎没有明显的差异。

鉴于1H-MRS测量的谷氨酸在额叶皮质、前扣带回、海马和基底神经节中始终显示出随年龄的增长而下降，这可能是精神分裂症与一种明显的变化轨迹有关，因此这种差异只有在疾病的后期才能被发现。

谷氨酸能功能障碍的后果

与多巴胺神经元不同，多巴胺神经元仅限于相对严格的解剖通路，谷氨酸信号在整个大脑中普遍存在，因此，该系统的功能障碍有可能导致广泛的损伤。

然而，鉴于直接定量体内谷氨酸系统的技术存在局限性，关于精神分裂症谷氨酸能功能障碍的确切性质缺乏直接证据，关于谷氨酸1H-MRS测量值与症状严重程度之间关系的研究得出了不一致的结论。事实上，1H-MRS测定的谷氨酸水平的增加和减少都被认为支持精神分裂症患者NMDA功能减退。

NMDA受体、稀疏编码与记忆

NMDA受体在协调几个认知过程中起着至关重要的作用，包括工作记忆。大脑皮层有效表达信息的机制之一是稀疏编码。不同皮质细胞的编码信息不同。表层细胞编码“稀疏”，这意味着一个区域内只有一小部分细胞会出现峰值，因此信息在空间上被编码。这与深层细胞形成对比，在深层中，大多数细胞可能处于放电状态，信息通过峰值速率的变化进行编码。稀疏编码涉及激发区域的空间精确性，这是由浅层内致密GABA能中间神经元网络继发的强烈侧向抑制所介导的。

稀疏编码允许维护多个记忆网络，还可以保护编码的存储器不受干扰。稀疏编码机制的破坏已被证明会导致动物模型中错误记忆的发展。精神分裂症患者和服用NMDA拮抗剂的健康对照组均表现出可能由稀疏编码受损导致的现象——工作记忆缓冲区变小、记忆精度降低以及工作记忆中的假警报。继发于NMDA受体对GABA能中间神经元功能低下的抑制减弱可以解释浅层放电空间精确性的破坏，但这仍有待确定的检验。

兴奋/抑制平衡与神经元振荡

同步神经元振荡与广泛的认知过程有关，如工作记忆。这些振荡源于神经元兴奋性和抑制性群体之间的紧密平衡，可以通过脑电图（EEG）在体内进行测量。兴奋和抑制之间的平衡对正常生理功能至关重要，NMDA受体在这方面起着关键作用。这种平衡的破坏被认为会导致精神分裂症患者的脑电图异常。这种疾病与静息态伽马振荡增加有关，而静息态伽马振荡与认知症状有关。这种正常振荡活动的中断反映了健康志愿者服用氯胺酮后观察到的情况。

一系列的分子改变可能导致精神分裂症患者的兴奋性/抑制性失衡，包括树突棘的过度修剪和内源性GABA能异常。另一个候选机制是NMDA功能低下。NMDA拮抗剂优先作用于GABA中间神经元，因为这些神经元具有更去极化的膜电位。也有人提出，在精神分裂症中，NMDA功能减退可能优先影响中间神经元，这反过来会导致锥体神经元更活跃。这种不协调的活动增加可能是上述正常振荡活动中断的基础，并损害协调活动向下传递到皮层下区域的能力。

谷氨酸能和多巴胺能功能障碍的潜在因素

遗传因素

通过大规模全基因组关联研究（GWAS），超过100个风险位点与精神分裂症相关。鉴于有证据表明多巴胺参与了该疾病，令人惊讶的是，只有一个位点被发现与多巴胺系统相关，为多巴胺D2受体。

专门针对多巴胺合成、信号和代谢相关基因的分析也未能找到除D2受体以外的信号，这在总体遗传风险中所占比例微不足道。然而，其他与精神分裂症密切相关的基因座，如10q24.32，已经显示出与多巴胺合成能力的关联，以及DISC1198基因的多态性。虽然使用的样本量相对较小，但这些发现表明与精神分裂症相关的遗传因素可能间接影响多巴胺系统。

就谷氨酸而言，参与谷氨酸能突触发育和维持的许多基因不仅与GWAS中与精神分裂症显著相关的位点有关，而且还与罕见遗传风险因素的研究有关。这包括直接编码谷氨酸受体成分的基因，如GRIN2A、GRIA1和GRM3，以及通过其他方式促进谷氨酸能神经传递的基因，如编码丝氨酸消旋酶（SRR）。这些结果提供了一些最有力的支持，即谷氨酸能信号的破坏是精神分裂症病理生理学的基本组成部分。

诱导多能干细胞（IPSC）允许从患者的体细胞中体外产生活神经元。这些神经元最好被视为胎儿脑组织的模型，主要反映了从环境暴露中提取出来的潜在遗传结构。IPSC的使用在阐明多基因疾病（如精神分裂症）中的遗传学效应方面尤其有价值，在精神分裂症中，疾病风险由复杂的基因网络编码，其功能后果不易直觉判断。

一些研究使用这种技术调查了多巴胺系统可能受到的影响。一项研究发现DAT表达减少，表明精神分裂症患者多巴胺能神经元发育不成熟。然而，另一项研究发现，来自患者的多巴胺神经元倾向于更快地发育，并显示多巴胺释放增加。

IPSC（诱导多能干细胞）也被用于研究精神分裂症患者神经元中的谷氨酸系统。两项研究表明患者来源的细胞中存在谷氨酸受体信号缺陷，后续研究确定了与谷氨酸能信号缺陷相关的特定基因模块。一项研究发现，分化为海马齿状回细胞的精神分裂症衍生细胞的谷氨酸释放减少，而另一项研究发现多巴胺能和谷氨酸能神经元的成熟均延迟，谷氨酸能神经元形成突触联系的能力降低。

环境因素

急性心理社会应激可诱导纹状体多巴胺释放。对移民和经历过童年创伤的人的突触前多巴胺功能的测量有所提高，这两者都是与精神分裂症相关的危险因素。然而，精神分裂症的另一个危险因素，大量使用大麻，与多巴胺合成能力和释放能力减弱有关。

尽管在临床前模型中已证明急性应激可增加皮层谷氨酸水平，但在使用1H-MRS尚未证明这一点。对大麻使用者的1H-MRS研究通常报告皮质和皮质下区域的谷氨酸水平降低，这与动物实验结果一致。值得注意的是，最近一项iPSC研究表明，在精神分裂症患者的神经元中，服用四氢大麻酚会导致谷氨酸信号抑制。

神经回路与多巴胺-谷氨酸相互作用

上面讨论的证据表明，虽然多巴胺假说可以解释精神病的阳性症状，但它是否能够完全解释阴性和认知症状尚不清楚。同样，虽然精神病的谷氨酸能模型能够产生广泛的精神病症状，但它们不能直接解释突触前纹状体多巴胺功能增加的发现，也不能解释多巴胺拮抗剂的临床疗效。这表明这两个系统的功能障碍都是导致精神分裂症病理生理学的原因，并且需要了解这两个系统如何相互作用。

许多研究利用药理学方法研究了人类多巴胺-谷氨酸之间的关系。使用1H-MRS测得的苯丙胺给药可增加皮层谷氨酸水平，但使用1H-MRS测得的多巴胺拮抗剂对谷氨酸水平的影响并不一致。一些（但不是全部）PET研究发现服用氯胺酮与纹状体多巴胺释放有关。虽然谷氨酸能功能障碍可能刺激多巴胺能去抑制，但很明显，这并不是导致症状的唯一途径，因为多巴胺拮抗剂不能完全改善NMDA拮抗剂的作用。

最近的研究结合了相同被试的PET和MRI数据来研究这种关系，而不使用药物调节。一项针对健康个体的研究发现，腹侧纹状体多巴胺合成能力的增加与谷氨酸的皮质水平降低和纹状体水平升高有关。这与上面讨论的影像学研究一致，在该研究中，精神分裂症患者纹状体中观察到多巴胺和谷氨酸含量增加，这可能是由于谷氨酸能投射到纹状体的活性增加所致。其他研究发现，在临床高危和首发精神病患者中，皮层谷氨酸盐和纹状体多巴胺之间存在相同的关系，但在对照组中不存在这种关系。

将谷氨酸和多巴胺联系起来的理论已经提出，皮层GABA中间神经元上有缺陷的NMDA受体导致谷氨酸能投射到中脑的抑制不足。这反过来又可能过度刺激中纹状体多巴胺神经元。为了解释所谓的皮层多巴胺缺陷，也有人提出，过度活跃的谷氨酸能可能过度刺激腹侧被盖区的GABA中间神经元，从而过度抑制中皮层投射神经元。

这些机制中第一个得到了氯胺酮诱导纹状体多巴胺释放的研究的支持。如果在精神分裂症患者中观察到基底节谷氨酸水平升高代表皮质投射活动增加，则这也与上述1H-MRS研究一致。第二种机制仍然是推测。

然而，谷氨酸和多巴胺之间的关系可能不是单向的，而是双向的。如上所述，人类研究表明，多巴胺系统的调节影响皮层谷氨酸水平。临床前研究表明，基因修饰后的多巴胺能信号上调小鼠破坏了丘脑皮层神经元的谷氨酸能信号。此外，皮质多巴胺受体已被证明影响局部谷氨酸释放。

可能连接两个系统的广泛途径，以及根据回路中中间神经元的数量可能产生相反的效应，意味着目前可用的神经成像方法无法精确解开相关机制。

治疗

多巴胺调节疗法

对于大多数诊断为精神分裂症的患者，抗精神病药物是治疗阳性症状的有效方法。然而，约三分之一的患者经过治疗仍表现出持续的阳性症状，这被称为难治性精神分裂症。

最近的研究表明，多巴胺合成能力可以预测哪些患者对治疗的预后反应。一项初步研究发现，多巴胺合成能力仅在治疗反应性疾病患者中提高，这与最近的一项前瞻性研究相一致。即使在治疗阳性症状方面有效，多巴胺拮抗剂通常也不会对阴性和认知症状表现出明显的益处。如果这些症状主要与高多巴胺能状态无关，特别是如果它们是由多巴胺能信号传导缺陷引起的，那么这是可以预料的。

目前所有获得许可的抗精神病药物主要在突触后D2受体发挥多巴胺能作用，突触后D2受体是突触前高多巴胺能状态的下游。目前有许多治疗方法正在开发中，试图进一步纠正上游多巴胺功能失调。

阿朴吗啡在早期临床试验中被证明是一种有效的治疗方法。尽管后来的研究没有一致地重复这一发现，但最近的一项研究表明，该药物可能通过突触前受体来使多巴胺能活动正常化。另一种上游方法涉及微量胺1型受体。临床实验已经证明，这既可以降低中脑多巴胺神经元的活性，也可以降低对安非他命的激活反应。

最后，上面讨论的PET研究表明，突触前多巴胺能功能障碍在背侧纹状体中最大，并且毒蕈碱受体4阳性变构调节剂特异性抑制背侧纹状体多巴胺释放，在一些临床试验中证明了其功效。

多巴胺系统也可能通过上游通路间接调节。上文已经讨论了谷氨酸信号调节多巴胺神经传递的潜力。GABA能中间神经元功能的降低也被认为有助于多巴胺神经元的去抑制，α5选择性GABA激活剂被提议作为解决这一问题的手段。尽管神经影像学和临床前研究提供了概念上的支持，但对患者的疗效尚待证实。

也有可能干预突触后受体的下游。D2受体的刺激抑制环磷酸腺苷（cAMP）的产生，而磷酸二酯酶抑制剂通过防止cAMP分解而产生相反的效果。因此，磷酸二酯酶抑制剂可能具有阻断过度D2信号的下游效应，以及增强皮质D1信号的潜在益处。尽管这些化合物的临床试验尚未成功，但磷酸二酯酶抑制剂亚型的区域表达存在显著差异，显示最大皮质表达的亚型仍有待测试。

谷氨酸调节处理

精神分裂症的谷氨酸调节治疗分为两大阵营：一是旨在增强NMDA信号的治疗，二是旨在降低突触谷氨酸水平的治疗，它们被认为是NMDA功能低下导致的病理性升高。谷氨酸能治疗的发展面临的一个普遍挑战是，它们通常具有相对全面的效应，而病理学可能仅限于离散的细胞类型，如特定GABA能中间神经元上的NMDA受体。

由于直接增加突触谷氨酸水平可能具有病理兴奋毒性效应，因此增强NMDA信号的努力集中在受体的甘氨酸调节部位。为了激活NMDA受体，除了GluN2亚单位的谷氨酸结合外，甘氨酸或D-丝氨酸还必须结合GluN1亚单位上的甘氨酸调节位点。甘氨酸调节位点的激活剂，包括甘氨酸、D-丝氨酸和D-环丝氨酸已在临床前研究中证明能够减弱NMDA拮抗剂的精神病性作用，尽管这在人类中尚未得到明确证明。

对精神分裂症患者的临床试验进行的meta-analysis表明，D-丝氨酸可能对阴性症状的治疗有效，但随后一项较大的试验结果不支持。同样的meta-analysis还表明甘氨酸可能对整体症状也有好处，但还需要进行大规模试验来明确这一效应。对谷氨酸阳性调节剂（包括D-丝氨酸和甘氨酸）治疗认知症状的meta-analysis未显示出优于安慰剂。

甘氨酸和其他一些协同激活剂对血脑屏障的渗透性差意味着甘氨酸调节部位的占用可能不足以发挥临床可测量的作用。为了解决这个问题，另一种方法是试图通过阻断甘氨酸I型转运体来增加突触甘氨酸水平，从而抑制甘氨酸从突触中的释放。

双黄嘌呤是一种甘氨酸I型转运体抑制剂，在这方面似乎是一种很有前途的化合物，显示出良好的血脑屏障渗透性，在早期临床试验中取得了不错的效果。然而，后来的试验没有成功，可能是由于安慰剂反应异常高，或者是由于使用了慢性病患者群体，因为有一些证据表明干预可能在早期疾病阶段更有效。最近，另一种甘氨酸I型转运体抑制剂被证明能增加精神分裂症患者的长时程增强（神经可塑性的标志），该化合物有待临床试验的测试。

另一种可能的方法是降低犬尿氨酸水平，犬尿氨酸是甘氨酸调节位点的内源性拮抗剂。环氧合酶-2抑制剂降低犬尿酸水平，塞来昔布作为早期精神病的辅助治疗显示有效，但对慢性病效果不显著。然而，最近的一项体外研究发现塞来昔布并没有显著降低犬尿酸水平，而帕来昔布和硝氟米特酸则没有显著降低犬尿酸水平。因此，其他环氧合酶-2抑制剂可能具有更大的疗效。

基于NMDA拮抗作用增加突触谷氨酸水平的发现，第二种一般方法侧重于NMDA功能低下可能导致谷氨酸水平病理性升高的假设，因此抑制末端谷氨酸释放可能是治疗性的。

代谢型谷氨酸2受体（mGluR2）位于突触前谷氨酸神经元上，作为自身受体调节谷氨酸释放。mGluR2的变构调节剂已被发现能有效减少氯胺酮引起的认知损害。然而，临床试验中的疗效并未得到一致的证明。

利鲁唑（2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑）也被证明通过多种机制降低突触谷氨酸水平，一项初步试验发现它在治疗精神分裂症阴性症状方面有效，可能通过改变纹状体皮质连接。类似地，拉莫三嗪通过抑制几种离子通道活性抑制谷氨酸释放，并减弱氯胺酮的拟精神病作用。拉莫三嗪作为氯氮平耐药精神分裂症的辅助药物也显示出疗效，尽管迄今为止的研究规模较小，结果不一致。

神经影像学研究表明，难治性精神分裂症可能没有表现出治疗反应性精神分裂症中的多巴胺能功能障碍，并且谷氨酸能异常可能在对抗精神病药物无反应的精神分裂症患者中具有更大的病理生理相关性，支持这一观点的是，有证据表明耐治疗精神分裂症患者的皮层谷氨酸水平高于反应性精神分裂症患者。因此，临床试验失败的原因之一可能是谷氨酸调节治疗仅对一个亚组患者有显著益处。

待解决的问题和未来的方向

在理解多巴胺和谷氨酸在精神分裂症中的作用时，有许多悬而未决的问题。在谷氨酸的情况下，不可能使用MRS分离细胞外和细胞内隔室，我们也无法在体内准确探测受体和突触谷氨酸水平。因此，目前尚不可能准确描述精神分裂症中谷氨酸功能障碍的性质。目前尚不清楚突触谷氨酸水平是否异常，受体是否改变，以及任何改变位于大脑内的什么地方。因此，目前尚不清楚治疗的目的是降低突触谷氨酸水平还是增加谷氨酸能神经递质。这可能是因为迄今为止没有谷氨酸调节剂对精神分裂症有明确疗效。

需要在NMDA受体上具有可靠结合的放射受体，以便研究精神分裂症的受体异常。其他参与谷氨酸能信号传导的蛋白质PET受体，如AMPA受体、参与谷氨酸合成和代谢的酶以及犬尿氨酸途径，也将有相当大的进展。同时，其他方法，如功能态MRS、11C-MRS、GluCEST和7T 1H-MRS，可以通过更精确地推断精神分裂症谷氨酸能异常的性质来促进我们的理解。

成像研究提供了更多有关多巴胺系统的信息。然而，有几个问题仍然没有答案，例如精神分裂症患者皮质多巴胺功能的性质，皮质低多巴胺能状态是否与纹状体高多巴胺能状态共存，以及多巴胺能功能障碍如何在整个病程中演变。

PET成像分辨率的提高使得在确定精神分裂症患者多巴胺能功能障碍的位点时具有更高的解剖学精确度。早期的假说认为，这种功能障碍可能以中脑边缘功能异常为特征。然而，新的PET成像已经证明，最大的差异在背侧纹状体。然而，PET的分辨率仍然相对粗糙，这限制了关于哪些特定神经元组受到影响的推断的精度。

除了硬件方面的进步外，还可以采用新的方法取得进一步的进步，例如超分辨率技术，其中多个低分辨率图像能够被组合以创建高分辨率图像，或者深度学习方法，来自MRI扫描的解剖信息用于帮助提高PET图像的分辨率。体内成像技术的分辨率有限，这意味着很难直接检测有关精神分裂症中谷氨酸-多巴胺相互作用中断实验假设。相反，关于通路相互作用的假设主要基于临床、预后和药理学研究，但有待对患者进行直接测试。

将研究结果转化为临床应用并非易事，尽管多巴胺受体拮抗作用以外的机制发挥作用的化合物在临床试验中并未始终显示出有效性。然而，存在一系列新的机制来操纵谷氨酸和多巴胺信号，这些机制显示出潜力，有待临床试验。如上所述，某些治疗可能只对特定的亚组患者有益，因此，可以根据潜在的神经生物学对参与者进行分层，从而优化临床益处。考虑到当前临床测量的不准确性，在神经生物学水平上评估治疗效果的生物成像标记物的开发可能有助于在该领域向前推进。

复杂网络中神经信号固有的非线性意味着，即使忽略研究之间潜在的不一致性，现有研究结果的一致性整合也是一个挑战。将跨越疾病各阶段的大型数据集、将分子病理学与神经成像观察到的宏观功能障碍联系起来的生物物理网络模型，以及精心设计的实验来测试和精细化这些模型相结合，是整合有时看似完全不同的发现集的一条途径。

结论

关于精神分裂症患者多巴胺信号改变的假说得到了动物、尸检研究以及阻断或加强多巴胺能神经传递药物的临床效果的支持。此外，在过去25年中，PET研究积累了大量证据，表明精神分裂症患者多巴胺合成和释放能力增加，这在背侧纹状体中是最大的。遗传研究结果并不能有力地支持多巴胺能失调是一种主要异常的观点。相反，多巴胺能功能障碍更可能发生在其他系统异常的下游，包括谷氨酸能系统。环境因素可能在多巴胺能失调的发展中起着重要作用。多巴胺拮抗剂仍然是精神分裂症药物治疗的主要药物，但越来越多的证据表明，这些药物并非对所有患者都有效。

谷氨酸在精神分裂症病理生理学中起作用的证据最初来自NMDA拮抗剂的拟精神作用。虽然临床前和尸检结果与这一假设一致，但影像学研究支持的结果有限。然而，与多巴胺相反，最近的遗传学发现确实验证了谷氨酸能异常可能在精神分裂症病理生理学中起主要作用的观点。然而，精确描述体内系统所涉及的挑战阻碍了进展，并且，尽管已经研究了广泛的谷氨酸调节物，但没有一种具有明确的临床疗效。

尽管存在上述局限性，但就治疗效果和功能障碍的直接证据而言，精神分裂症的多巴胺和谷氨酸假说仍然具有影响力和相关性。这不仅仅是因为它们具有适应新发现的灵活性，并为新疗法的开发提供持续的潜在途径。