从组水平到个体水平的精神分裂症谱系障碍无创脑刺激
精神分裂症谱系障碍(SSDs，schizophrenia spectrum disorders)患者经常经历持续的社会认知障碍，并伴有较差的功能结果。目前还没有已被批准的治疗方案来治疗这些症状，当前我们非常需要新的治疗策略。迄今为止，已经有许多工作阐明不同的社交过程中SSDs患者的认知障碍的潜在神经回路，此外，一些研究指出这些神经环路可以使用神经刺激手段予以调节。此外，功能连接映射和电场建模的进展可能被用来确定个体化的治疗目标，以最大限度地发挥脑刺激对社会认知网络的影响。
这篇文章回顾了支持将功能连接性生物标志物的发现转化为SSDs患者社会认知障碍的个体化治疗发展的文献。本文概述了SSDs患者和社会认知障碍的相关性。回顾了机器学习方法发现的多维度脑行为生物标志物，体现出了在治疗中面向个体差异的重要性。本文的综合研究表明，重复经颅磁刺激一类的大脑刺激技术，可以用于靶向刺激相关网络。此外，基于功能连接的个体化靶向治疗可能会增强治疗效果。除此以外，本文还概述了最近用来解释神经解剖学的变异性和优化线圈的位置的方法，这些方法用于最大程度地进行个体化靶向定位。
总之，本文为这种转化为精准治疗的方法的实用性和可行性提供了支持。将社会认知障碍的生物标志物转化为个体化治疗的路线目前正在精准引导的临床试验中进行评估。这种转化方法也可能适用于各种情况，并可推广到发展针对其他行为缺陷的个体化神经刺激治疗。本文发表在Biological Psychiatry杂志。
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PNAS：大脑区域间耦合的增加和减少会相应增加和减少人类大脑中的振荡活动
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The Neuroscientist：整合TMS、EEG和MRI——研究大脑连接性
皮质成对关联刺激决策反应抑制：皮质-皮质间和皮质-皮质下网络
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CURRENT BIOLOGY: θ和α振荡在工作记忆控制中作用的因果证据
BRAIN：TMS-EEG研究：大脑反应为卒中后的运动恢复提供个体化数据
人类连接体的个体化扰动揭示了与认知相关的可复现的网络动态生物标记物
重复经颅磁刺激产生抗抑郁效果的基础：全脑功能连接与与局部兴奋度变化
实时EEG触发的TMS对抑郁症患者左背外侧前额叶皮层进行脑振荡同步刺激
Nature子刊：卒中的可塑性调控:一种新的神经功能恢复模型
对PTSD和MDD共病患者的TMS临床治疗反应的脑网络机制的探索
AJP:经颅磁结合脑网络研究：精神分裂症的小脑-前额叶网络连接
Biological Psychiatry: 经颅磁刺激前额皮层增强人类恐惧记忆的消退
JAMA Psychiatry：经颅直流电刺激背外侧前额叶减少特质焦虑个体对威胁刺激的反应
NEJM:Waving Hello to Noninvasive Deep-Brain Stimulation
Biological Psychiatry: 利用脑成像改善经颅磁刺激治
将生物标志物发现转化为对SSDs患者的社会认知障碍的个体化神经刺激方案
精神分裂症谱系障碍以精神病(psychosis)为特征，是世界范围内致残的主要原因，包括精神分裂症、分裂情感性障碍、精神分裂症样障碍、妄想障碍、短暂精神障碍、分裂型或类分裂型人格障碍，以及其他未指定的精神病。社会认知缺陷是SSDs患者功能预后差的关键决定因素，目前尚无治疗方案。在精神分裂症谱系中，每个患者在社会认知和相关回路都有着不同的缺陷，无论是严重程度还是特异性。
机器学习方法可以通过描述具有生物学意义的生物类型和在个体水平预测认知来解析这种异质性。功能连接的模式和网络图谱的个体间变异性突出了个体化预测和个体化靶向治疗的重要性。非侵入性脑刺激技术，如重复经颅磁刺激(rTMS,repetitive transcranial magnetic stimulation)，可以针对特定的大脑区域，并有可能改善社会认知缺陷。基于rTMS在网络水平上调节神经激活的证据正在不断出现，并侧重于阐明其对功能连接的影响。
大脑刺激效应受到大脑功能和结构的个体间差异的影响，所以需要利用创新的方法，如功能连接映射(functional connectivity mapping)和电场建模(electric field modeling)来进行精确的调控，以最大限度地发挥神经调节的作用。这篇综述提供了一个从发现生物标志物到使用个体化神经刺激来改善SSDs患者社会认知缺陷的转化路线图，同时考虑了重要的局限性。本文提出的这种方法代表了精神疾病个体化治疗的新前沿——针对个体化的解剖和功能连接特性，选择特定的神经回路作为治疗目标。
精神分裂症谱系障碍患者的社会认知
SSDs患者经常表现出持续的社会认知缺陷，这干扰了他们的人际交往。这些损伤与长期功能不良、残疾和生活质量下降有关。此外，meta分析表明，社会认知比非社会认知解释了SSDs患者中更多的功能连接差异，但目前还没有被批准治疗这些缺陷的方法。除此以外，社交障碍也出现在临床高危、首发精神病和慢性SSDs患者样本中，使其成为SSDs患者中一个有前途的临床标志物和潜在的治疗靶点。
社会认知被认为有着多维的结构，包括由部分可分离的神经网络支持的低水平和高水平过程(见图1)。低水平的社会认知包括具身模拟，或情绪和行动的共同神经表征，包括情绪处理和简单的心理表征。这种低水平的处理被认为是由额顶叶和岛叶的“模拟网络”支持的，包括运动共振区域，如额下回、前运动皮层、顶叶下小叶和后颞上沟，并影响分享区域，如前岛叶和前扣带皮层。高水平的社会认知涉及复杂的心理状态表征(即心理理论或心理化)，包括推理意图和信念。更高层次的社会认知被认为依赖于皮质中线和外侧颞叶的“心智网络”，由内侧前额叶皮层、颞顶交界处、后扣带皮层和楔前叶组成。这些较低水平和较高水平的网络部分对应于突显/腹侧注意网络和默认网络。但这个模型不包括全部社会认知能力，如知觉能力，如早期视觉处理、面孔识别和区分自我-他人，这些也被发现在SSDs患者中受损。
高水平的“心智化”和低水平的“模拟”系统由部分可分离的脑网络支持，这些网络专门用于各自的处理过程。低水平(如情绪处理)和高水平(如心理理论)的社会认知能力被认为依赖于每个网络内部和网络之间的连接性，而这些连接性与患者的功能受损相关。
图1：社会认知的低水平和高水平模型
目前，有充足的证据表明，重度SSDs患者的低水平和高水平社会认知能力受损。因子分析为在大SSDs患者样本和健康对照组中区分低水平和高水平社会认知结构提供了行为证据。高水平的因素与功能结果和阴性症状的相关性更具有一致性。SSDs患者的行为分析也表明，社会认知和非社会认知是可分离但相关的结构。meta分析发现，社会认知除了在解释功能结果时比非社会认知有更独特的差异之外，还中介了非社会认知和功能结果之间的关系。靶向定位对社交过程很重要的脑回路提供了一个潜在的新治疗措施，通过治疗可以直接影响社会认知表现，并最终影响社会功能和生活质量。
功能磁共振成像(fMRI)研究的meta分析表明，在社会认知加工过程中，SSDs患者与健康对照组的模拟和心理网络区域出现了异常的神经激活。有少量研究探索了社会认知相关脑区域的相互作用和持续社会认知网络连接性-表现之间的关系，结果存在异质性。这种不一致的发现可能是由于样本量小、病例对照设计、分析策略多样、使用异质性的样本，阻碍了生物标志物的发现。然而，最近的工作在更大样本的SSDs患者中，使用数据驱动的计算方法来寻找社会认知障碍的神经回路，已经取得了相当大的进展。
利用机器学习识别社会认知障碍的脑生物标志物
在诸如SSDs患者等异质性的临床样本中，行为和神经测量结果可能与健康对照组部分重叠。因此，由功能连接的病例对照研究结果产生的生物标志物往往缺乏诊断敏感性和特异性，这表明这种研究所识别的连接模式既不完全不同于对照组，也不具有疾病特异性。这种缺乏回路特异性的治疗可能导致功能结果的高度可变性，并使预后复杂化。研究发现，在一年随访中预测精神病临床高危状态个体的社会功能的预后时，使用基线功能结果和结构神经成像数据训练的机器学习模型比专家预测的更好。这些结果支持了在异质性人群中使用基于大脑的生物标志物和计算社会功能障碍风险的可行性。迄今为止的文献强调了使用计算方法来识别维度、诊断未知的脑-行为关系以确定生物标志物的优势，这可能作为临床筛查、诊断和预后的更严格的基础。这种策略可能特别适用于识别非疾病特异性的社会认知障碍的生物标记物，可能可以作为基于生物学证据的治疗靶点。
机器学习可以通过直接从数据中识别最有预测性的结果或治疗反应特征来促进生物标志物的发掘。这些方法还可以识别具有跨诊断维度的潜在因素，然后可以用来描述疾病的生物学类型或用于个体水平的行为预测。这些潜在因素不需要由临床医生来指定，这种数据驱动的方法可以实现新的生物标志物识别方法；但我们必须谨慎对待这些模型。多中心样本训练的模型在精神病学研究中越来越普遍，产生了两个不可避免的主要偏倚来源：不同中心的参与者人口统计学和临床特征不同，且特定的成像方法(从扫描仪类型到处理流程)也不同，参考文献(78-80)提出了缓解这些影响的策略。但需要注意的是，机器学习模型必须经过精心训练和评估，以获得对新数据的无偏估计。
由于样本量小，以往的生物精神病学研究大多采用低容量模型(如线性回归、k均值聚类)。这些模型更有可能偏离最好的数据模型，但不太可能记住特定参与者的特质或扫描仪噪音。另外，高容量模型(例如，支持向量机、随机森林、深度学习)不太可能有较高的偏倚，但存在高方差的风险，或者是只记住训练数据而不能推广到测试数据。降维技术可用于将输入变量的数量减少到预测数据所需的较低维度，从而降低模型过度拟合的可能性。例如，典型相关分析和偏最小二乘法，这两种方法都可以学习输入数据的低维表示，已被用于识别新的生物类型。降维方法首先学习每个模态独立的降维，然后发现潜在的大脑-行为变量对。
低容量和高容量方法已被用于识别SSDs患者的社会认知脑生物标志物，这些生物标志物可以作为脑刺激等方法的潜在治疗目标。例如，已有研究使用等级聚类法识别出SSDs患者和健康对照组的不同受试者子集在面部模仿任务中会激活不同的神经回路。该研究发现这些子集（也叫团块，类，cluster）具有不同的社会认知特征，并在一个独立的跨诊断样本中成功复制。在SSDs患者和健康对照的个体中，模拟和心理网络中的静息状态功能连接与较差的社会认知表现之间的关联也得到了证实。在此基础上，该研究通过典型相关分析和支持向量机分类器识别出了较差和正常的社交和神经认知表现的生物类型。
有研究纳入SSDs患者和健康对照受试者进行了类似的数据驱动的社会认知网络分析，在一个更复杂的社会处理任务中观察到了一致的结果，还发现了基于社会认知表现而不是诊断的网络内部和网络之间的连接差异。在这些研究中，心理化和模拟网络内部和网络之间的超连接，以及这些网络中更广泛的激活与更差的社会认知表现有关，还与网络隔离和网络效率的降低相关。既往研究证明大脑是由反相关的功能网络组成的，这一证据与既往研究结果相吻合。这些发现强调了模拟和心理化网络之间的相互作用和平衡的重要性，以及这些网络的激活和社会认知表现之间的维度关系。这些发现还证明了基于大脑的生物标记的效用，可以将人们划分为社会认知表现和社会认知功能较差和正常的生物类型。
个体水平的预测和连接性图谱的绘制
鉴于个体具有独特的、稳定的功能连接模式，因此识别用于个体水平预测的生物标志物尤其重要。这种生物异质性在SSDs患者中可能被放大。有证据表明，个体的功能连接性可以被识别，并且可以用来预测受试者的年龄、智力和注意力。在健康人群和临床人群中也证实了脑网络拓扑结构的变异性。这种网络位置的变异性可能会影响功能连接的测量，促进了新的算法的发展，以识别每个个体独特的功能连接体。有证据表明，当使用机器学习来预测强迫症患者的行为表型时（包括认知和情感以及症状严重程度），来自个体化功能连接映射的指标比基于群体的分割策略更有效。基于个体化网络分割的功能连接模式也被发现可以使用支持向量机回归预测SSDs患者的阳性和阴性症状，而基于群体水平分区图谱（atlas）的连接则不能。
总的来说，有充分的证据表明，数据驱动的方法可以用来识别不遵循传统精神病学分类的生物学分类。将受试者分成具有相似病因学、相似表型特征或相似生物类型的更具同质性的亚群，可能有助于将患者划分为预后好者与预后差者，或治疗有应答者与无应答者。机器学习方法也可以用来预测一个人的认知或行为，这是精准精神病学的金标准。参考文献(8)是一篇使用机器学习方法来构建基于神经成像的生物标志物进行个体化预测的综述。考虑到大脑拓扑结构的变异性，个体化预测大脑-行为关系的能力对于确定针对特定缺陷(如社会认知障碍)的个体化治疗的靶点特别有用。这种方法被证明对于前瞻性识别最可能受益于脑刺激的患者是有用的。个体化功能连接映射也可以被应用于识别基于脑的生物标志物，为每个被划分为表现较差的生物类型的受试者识别出最佳的靶点脑区(见图2)。
当一个受损的行为域被选择为治疗目标时，就可以通过机器学习方法从功能连接性数据中识别预测性特征来绘制相关的神经回路。这样可以识别基于网络的脑刺激目标。受试者也可以在此基础上进行分层治疗。为了优化治疗，可以利用功能连接性映射来确定个体化靶点。然后利用电场建模来确定线圈位置，使个体化功能靶点的参与度最大化。
图2：从发现生物标志物到针对SSDs患者社会认知障碍的个体化治疗的转化路线
使用基于功能连接的生物标志进行非侵入性脑刺激
非侵入性脑刺激技术是一种新颖和创新的治疗方法，如rTMS（重复经颅磁刺激）和经颅直流电刺激，可把通过机器学习识别的神经回路作为治疗目标。rTMS是一种经过批准的抑郁症治疗方法，其刺激效果会传播到靶点脑区以外的神经回路。因此，刺激模拟网络和心理化网络的关键节点可能会影响网络内部的连接性和这些网络之间的平衡，从而影响社会认知和功能。早期证据表明，大脑刺激有望改善包括SSDs患者在内的社会认知或行为。然而，rTMS的治疗反应率具有变异性。大多数神经刺激研究的目标是基于参与者们共同的解剖学区域，考虑到网络拓扑结构和功能连接性的个体差异，这种区域可能是次优的。因此，功能连接的个体间差异与脑刺激的临床疗效有关。例如，经背外侧前额叶皮层(DLPFC)刺激后的抑郁减少与膝下皮层的反相关有关，而经背内侧前额叶皮层(DMPFC)刺激后的快感缺失症状的变化与皮质-皮层下奖励系统的连接有关。在一项针对SSDs患者的小型临床试验中，阴性症状的减少也与rTMS后小脑中线与小脑- DLPFC连接的增加有关。
一些证据也表明，刺激基于个体化功能连接生成的更优的脑区会增强患者对rTMS的反应。例如，rTMS刺激DLPFC后抑郁症状的减轻与膝下皮层静息态功能连接之间存在关联性，与使用组水平平均刺激位点的rTMS相比，这种关联性在使用个体化刺激位点进行rTMS中更强；而且，临床应用的刺激靶点与回顾计算的基于连接的个体化靶点更接近(而非组水平的平均靶点)。一项使用TMS- fMRI的“在线(on-line)”研究发现，由TMS引起的活动变化取决于刺激部位与突显网络的连接方式。这些发现强调了个体水平预测和个体化连接映射的必要性，以确定针对特定症状(如社会认知障碍)的个体化的脑刺激靶点。
个体化的靶向脑刺激
同时考虑脑功能和脑结构变异性的创新方法，可以通过在个人水平最大化靶点网络的参与度来增强对脑刺激的治疗反应(见图3)。有几项研究已经前瞻性地将将个体化靶向TMS应用于健康人群，研究结果支持个体化靶向TMS参与特定大脑网络的潜力。Wang和他的同事证明，根据最大的海马连接对个体化的顶叶靶点进行rTMS，可以选择性地调节海马内的活动，并改善记忆表现。这一发现在使用类似方法的独立样本中得到了重复，在同时使用TMS和fMRI的研究中也得到了重复。目前，试点规模的临床试验有望纳入基于个体化功能连接的TMS靶向治疗，并取得有前景的结果。尽管这些研究没有使用假刺激作为对照，但在对难治性抑郁患者的DLPFC位点进行个体化的θ脉冲TMS治疗后，发现高治疗反应率和高缓解率与膝下扣带回呈负相关。另一项探索性试验纳入了15名难治性抑郁症和创伤性脑损伤患者，这一研究为对基于个体化功能连接的DLPFC rTMS治疗后的抑郁症状的改善和目标网络的参与提供了初步证据。综上所述，一致的证据表明，通过精确定位来前瞻性地考虑个体的变异可能会增加神经回路的参与度和精神疾病人群的治疗反应。
通过结合功能连接性映射来确定感兴趣网络的最大连接点，并通过电场建模来考虑个体间解剖的变异性和线圈定位，可以优化个体化靶向治疗的网络参与度。
图3：个体化的靶向脑刺激
神经解剖学变异也与刺激线圈方向相互作用，影响潜在的电场分布和TMS效果。神经导航方法(neuronavigation)允许进行特定立体坐标的定位。然而，脑回导致刺激在不同组织类型和脑脊液之间的进行传播，它们的电导率不同。这种变异性影响TMS产生的电场的方向。TMS研究通常保持受试者之间的线圈方向一样，并没有考虑到这些重要的个体差异。此外，对于复杂的高阶大脑区域，如心理网络区域，也经常使用评论最佳方向来产生运动反应。电场聚焦度(focality)和穿透深度(penetration depth)也因TMS线圈而变化，其特征是深度-聚焦度的权衡。因此，线圈选择和线圈特性的前瞻性建模对于实现最佳的靶点参与度至关重要，特别是对于缺乏可测量反应(如运动反应)的深层区域(如DMPFC)。先进的计算方法可用于迭代模拟电场，计算单个磁头的几何形状，并优化线圈定位，以最大限度地刺激目标区域。电场建模(electric field modeling)已被证明是一种能更精确进行脑刺激定向的方法。
尽管我们在理解线圈的电特性和大脑功能和结构的个体变异性方面取得了进展，但很少有研究前瞻性地将这些考虑纳入其设计。尽管有少量研究使用功能映射和电场建模来确定健康成人的个体化TMS目标，但据我们所知，这些方法尚未应用到临床TMS中。计算量的必要条件限制了采用SimNIBS等电场建模软件进行个体化目标定位；然而，最近发布了一种优化线圈放置的快速计算方法。最近发表的一项协议也概述了使用fMRI和迭代电场建模分别优化TMS线圈方向和刺激的目标位置，提供了减少个体变异性影响的证据。结合个体化功能连接映射和电场建模，有望优化个体化靶向治疗的线圈定位，以最大限度地发挥神经刺激对脑功能和治疗反应的影响。
未来的发展方向
我们提出了一种方法——通过识别社会认知表现的生物标志物，将其转化应用于个体水平的靶向治疗。这种方法可以与其他数据结合使用，以帮助指导临床决策的制定。值得注意的是，Koutsouleris及其同事的研究工作表明，结构神经成像数据对于社交功能特别差的患者具有额外价值，他们的研究还提供了使用基于结构MRI的机器学习成功预测对SSDs患者TMS治疗反应的证据。本文作者的研究表明，静息态fMRI扫描可以用来将个体划分为功能更好和功能更差的类别，后者伴随着更多的社会认知障碍。对于临床来说，只有那些有持续功能较差或功能下降风险的患者才有机会进入靶向治疗的临床试验，从而充分利用宝贵的精神卫生保健资源。
这是本文作者在自己的研究工作中所遵循的一种方法，在一个靶向治疗的临床试验中，他们前瞻性地使用针对SSDs患者社会认知回路的个体化TMS (NCT04418011)。根据现有文献，他们刺激DMPFC的目的是调节社会认知网络内部和网络之间的连接。个体化目标的确定是基于个体化功能连接映射，以识别DMPFC与心理网络连接最紧密的区域，并使用贝叶斯优化方法使用电场建模优化线圈定位，以最大限度地刺激个体的靶点。靶点参与度被定义为TMS对个体在社会加工任务中的社会认知网络连接的调节度；检验基于任务的功能连接性可能会强调与每个个体有关的的特定处理模式。未来的研究可能会探讨如果将非侵入性脑刺激疗法与其他干预措施相结合，是否有可能加速或增强治疗效果，如虚拟现实训练（这可能对社会认知缺陷特别有益）或伴随药物治疗。进一步研究知觉缺陷如何影响SSDs患者的社会认知障碍，可能可以进一步阐明其机制，并进一步优化个体化靶点。
结论
本文旨在总结现有文献，得出从识别基于脑的生物标志物到实施个体化神经刺激治疗的转化路线图，该路线图适用于SSDs患者的社会认知障碍。通过回顾这一路线图不同方面的研究，本文为其参与SSDs患者的功能相关社会认知回路的重要性、时效性和可行性提供了实证支持。本文对SSDs患者的社会缺陷的关注可能适用于其他以社会认知功能障碍作为临床标志的疾病。这一路线图也可外推至发展通过相关的神经回路针对其他行为缺陷的个体化治疗方案。综上所述，通过基于新的脑-行为维度对相关脑回路进行个体化靶向治疗，优化脑刺激，可能会获得更好的临床结局。这一路线图还可以为临床决策提供重要信息，以确定谁可能从治疗中受益最多，并促进对个体化的神经刺激治疗候选者的筛选。它还可以作为类似的研究转化方法的指南，并促进类似的研究工作以改进这种转化方法，最终目标是提高靶点参与度，从而提高治疗反应。