随机对照试验：试验方法部分的设计要素及撰写思路

学术研究发展了这么多年，前人已经为我们积累了丰厚的科学经验，形成了多种常见的研究（学术文章）类型，并且形成了固定的写作套路，甚至产生了标准，譬如 Meta 分析要严格对照 PRISMA guidelines 进行写作。

常见的研究类型与对应的 checklist：

随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）是评价某种药物或某种干预手段安全性和有效性的金标准，合理的设计是高质量的RCT和科学评判试验结果的核心。如何提高RCT设计的严谨性、合理性和完善性，如何保证RCT实施的质量，是许多临床研究者常见的困惑。

本期小编将根据CONSORT Checklist通过对随机对照临床试验文献中方法部分（Methods）的分析，重点解读随机对照临床试验中方法部分需要注意哪些要素以及撰写方法。

这是近期发表在柳叶刀上的一篇文章（2019冠状病毒疾病疫苗SCB-2019的疗效观察：2期和3期多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验）

Lancet (London, England), 399(10323), 461–472.

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)00055-1

背景介绍：SCB-2019（CpG 1018/铝佐剂）是三叶草生物应用Trimer-Tag（蛋白质三聚体化）技术平台基于SARS-CoV-2（新冠病毒）原始毒株S蛋白的稳定的三聚体结构融合蛋白（S-三聚体）开发的重组蛋白新冠疫苗，由SCB-2019抗原联合两种佐剂，即Dynavax的CpG 1018佐剂及氢氧化铝（铝佐剂）组成。

CONSORT中关于研究方法的规定为第3-12条，具体条目如下：

试验设计

3a ：描述试验设计 (如平行、析因设计) ，包括受试者分配入各种的比例。

本例文是在五个国家（比利时、巴西、哥伦比亚、菲律宾和南非）的31个地点进行的一项多中心、双盲、均衡性随机（1:1分配）、随机对照2/3期临床试验，这点在文章的标题也可以大致得出。

3b：试验开始后方法上的重要改变进行解释，比如纳入标准。

ps:由于研究获得的外部信息或者受试者数量问题等，有些试验在试验的进程中有可能会偏离最初的实验设计，试验方法有重要改变的，此时需要注明改变的详细情况及改变的具体原因。

受试对象

4a：受试者的纳入、排除和退出标准。

①纳入标准：一般可以有年龄、性别、临床诊断、病情、一般状况、实验室或影像学检查指标、治疗情况等等。本文中纳入标准即为健康状况良好的18岁及以上的男性或女性成年人。

②排除标准：前提是必须符合纳入标准，而不是简单粗暴的定义为排除纳入标准的即为排除标准，由于具有一些特殊情况而被排除的患者。例如本文中妊娠、任何持续的免疫抑制治疗、任何疫苗成分的过敏史、或以前任何其他COVID-19疫苗接种史。

4b 资料收集的地方和地区

本例文的资料收集地点在五个国家（比利时、巴西、哥伦比亚、菲律宾和南非）的31个中心（临床疫苗接种中心）。

4c 伦理学至上原则

本例文试验方案遵循了《赫尔辛基宣言》原则和国际协调理事会的《良好临床实践指南》，得到了机构审查委员会和相应国家当局的批准。

干预措施

5.详细描述各组干预措施的细节以使他人能够重复，包括他们实际上是在何时、如何实施的。

本例使用集中互联网随机系统将参与者按1:1的比例随机分配；首先从参与者中获取血清样本，使用ELISA S蛋白试验确定其SARS-CoV-2的血清状态，以便根据方案对血清阴性的分析进行后期分层；受试者每21天接受两次0.5毫升肌肉注射剂量的SCB-2019或安慰剂；每次注射后对参与者进行30分钟的监测。

试验流程图

结局指标

结局指标是研究的主要核心问题，方法部分需对研究的结局指标作出明确的定义和描述。RCT研究中的终点指标，常见包括主要终点和次要终点、有效性终点和安全性终点等。

6a 完整而确切的说明预先设定的主要和次要结局指标，包括如何、何时进行评估。

主要结局指标：试验通常应包括几类结局事件，以丰富研究结果并增加二次分析的可能性。但是，应将其中的一个结局设定为主要结局以反映主要研究问题，并且通常以此为准估算样本量，并明确研究实施的优先方向。

次要结局指标：是指计划外的干预措施效果，可以有多个，一般不作为药物上市的依据。

此外，值得注意的是，试验过程中出现的不良事件需要做重点报告。本例在附件中做了详细阐述。

6b.试验开始后对结局指标是否有任何更改，并说明改变理由。

样本量

7a .如何计算样本量

样本量计算是RCT研究中的重要环节，直接影响结果的可信度和研究效率。样本量过大可能会降低研究的可行性，样本量过小可能导致检验效能较低。

样本量计算需要考虑的因素有：

（1）各组预期的结局（可以揭示组间结局指标的差异）；

（2）Ⅰ类错误概率α（通常取双侧α=0.05）；

（3）Ⅱ类错误概率β（通常取β=0.20，Power=1-β=0.80）；

（4）当结局为连续性变量时指标的标准差。作者应当说明是在哪个主要结局变量的基础上计算的，计算中所使用的各个参数以及所获得的各组样本大小。还应说明是否考虑了失访和退出等情况，将样本量进行了相应扩大。

7b.必要时，解释期中分析及试验终止原则

随机方法

8a .随机序列产生的方法

常见的随机策略有简单随机化、区组随机化、分层随机化、协变量适应随机化等。

通常情况下，首选的方式是将纳入的受试者个体采用简单的随机化方法分配到每个干预组。

区组随机化，是指预先确定好一个“区组”，比如6个人（也可以是4或8个人等），在这个区组内进行随机化，对每个区组内的6个人进行随机化分配，是一种可以平衡对照组和试验组受试者人数的常用方法。分层区组随机化是为了确保组间与结局紧密相关的变量水平均匀分布。

8b .随机化类型，以及描述随机细节（如是否有区组化，有的话，区组是多少？）

分配隐藏机制

9. 用于执行随机分配序列的机制（例如按序编码的封藏法），描述干预措施分配之前为隐藏序列号所采取的步骤。

隐匿方法：可以由第三方分配（有外界介入，如药房或中心电话随机系统）。

分配隐藏不能与盲法混淆。

分配隐藏旨在避免选择偏倚，在分配前保密分配序列，防止分配者预先知道分配方案而对研究结果产生影响；

盲法意在防止实施偏倚和测量偏移。

随机化的实施

10 .随机化序列由谁产生，谁招募受试者，谁分配受试者接受干预。

盲法

11a .如果实施了盲法，需指明分配干预措施之后对谁设盲（例如受试者、干预实施者、结果评价者）以及如何设盲（安慰剂、双模拟等）。

11b .如使用盲法，描述每组干预的相似性。

统计方法

12a .用于比较各组间的主要和次要结局指标的统计学方法

要充分详细地描述统计分析方法，以便获得原始数据和代码的统计学家能够重复报告的结果。

在论文中要对所有使用的统计分析方法进行详细说明，而不仅仅是主要分析。即使研究方案已经发表，作者仍需要在主要结果报告中说明数据分析的关键细节（对于特别复杂的研究设计可能需要提供补充材料）。应该明确哪些人包括在分析人群中，以及如何分析研究人群（例如，意向性分析，修正的意向性分析，符合治疗方案分析），并提供足够的细节来帮助理解队列是如何定义的。

如果在主要分析时校正了任何协变量，则应明确哪些变量进行了校正，以及它们是否是预先指定的。如果执行了中期分析，则应对其进行描述（中期分析的样本量和时间，它们是计划内的还是计划外的，任何预先规定的因治疗无效而停止试验有关的决策规则，以及基于中期分析结果的其他调整）

12b .附加分析的统计学方法，如亚组分析和校正分析

不鼓励亚组分析，尽管亚组分析会更加细化和突出结果适用人群的特征，因为假阳性率常常很高，容易出虚假结果。

校正分析必须事先在研究计划里规定，并说明理由。

结语

临床随机对照试验是评价某种干预措施的金标准。设计和报告质量低劣的临床试验无法为临床工作提供可靠有效的证据。一项设计良好的临床研究除了研究设计的严谨性，医学伦理审批，临床研究注册，受试者纳入随访及研究质量监督审查等问题，还需具备良好的理论实践基础，严格遵循临床研究试验的相关规定与要素，临床试验的报告也需要条理清晰、完整和透明。