PRS的新算法：PRS-CS

学习一个新PRS方法，看B站一有位南医大的同学写了笔记[1]的，Polygenic prediction via Bayesian regression and continuous shrinkage priors，通过贝叶斯回归和连续收缩先验进行多基因预测。这个方法是2019年发表在NC上的，好像也不是太新了，不过看到最近的两篇大文章都在用这个方法或者用了这个方法，还是值得一学和一试的。

摘要

一种多基因预测方法，利用全基因组关联汇总统计和外部连锁不平衡(LD)参考面板推断单核苷酸多态性(SNPs)的后验效应大小。PRS-CS利用了高维贝叶斯回归框架，与之前的工作不同，它将连续收缩(CS)置于SNP效应大小之前，这对不同的遗传结构是稳健的，提供了大量的计算优势，并使局部LD模式的多变量建模成为可能。当训练的样本量足够大时（看文章图表是20K，2万这种级别），比现有的方法表现要好。我们将PRS-CS应用于伙伴医疗保健生物库中6种常见复杂疾病和6种定量性状的预测，并进一步证明了PRS-CS在预测准确性方面的提高。

前言

PRS汇总了全基因组遗传标记的作用，以数量性状或疾病的遗传倾向，在预测人类复杂性状和疾病方面显示了希望，并可能促进早期检测、风险分层和医疗保健机构中常见复杂疾病的预防。为了最大限度地发挥PRS的潜力，需要使用统计和计算方法：

• (1)联合建立全基因组遗传标记的模型，充分利用现有信息，同时考虑到局部连锁不平衡(LD)结构;
• (2)适应复杂性状和疾病的不同效应量分布，从高度多基因遗传结构(如身高和精神分裂症)，到小效应量和具有中等到较大效应量的遗传位点簇的集合(如自身免疫疾病和阿尔茨海默病);
• (3)在没有获得个体水平数据的情况下，通过对全基因组关联研究(GWAS)的汇总统计进行预测;
• (4)保持计算的可伸缩性。

到目前为止，大多数应用程序都是将p值阈值应用于GWAS汇总统计后，删除LD中的单核苷酸多态性(SNPs)。之后，用遗传标记的子集计算PRS。虽然这种方法在计算和概念上具有优势，并已被用于预测广泛的表型谱的遗传倾向，但最近的研究表明，这种传统的PRS构建方法丢弃了信息，限制了预测的准确性。更复杂的贝叶斯多基因预测方法依赖于GWAS汇总统计数据，包括LDpred4和最近开发的正常混合模型5,6，可以结合全基因组标记和适应不同的遗传结构，因此具有更高的性能和灵活性。然而，这些方法中使用的SNP效应大小的先验类型，称为离散混合先验，带来了令人生畏的计算挑战，并可能导致对局部LD模式的不准确调整。

在这项工作中，我们提出了一种多基因预测方法，PRSCS，它利用贝叶斯回归框架，并将概念上不同类别的先验连续收缩(CS)先验放在SNP效应大小上。连续收缩先验允许标记特异性的自适应收缩(即，应用于每个遗传标记的收缩量与GWAS中其关联信号的强度相适应)，因此可以适应不同的潜在遗传结构。此外，连续的收缩先验使得后验推理中SNP效应大小的共轭块更新(即，每个LD块中的SNP效应大小以多元方式联合更新，而不是分别顺序地更新每个标记的效应大小)，从而可以精确地模拟局部LD模式，并提供大量的计算改进。连续收缩先验的几个特例已被应用于数量性状预测或基因定位。然而，所有以前的工作都需要个人水平的数据，并且仅限于小规模的分析(包括样本大小和遗传标记的数量)。PRS-CS只需要GWAS汇总统计和外部LD参考面板，因此可以应用于更广泛的设置范围。

我们使用英国生物银行的遗传数据进行模拟研究，并证明PRS- cs在广泛的遗传结构中显著地提高了PRS的预测性能，特别是当训练样本数量很大时。我们应用PRS-CS预测了6种常见复杂疾病(乳腺癌(BRCA)、冠心病(CAD)、抑郁症(DEP)、炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎(RA)和2型糖尿病(T2DM))和6种定量特征(身高、体重、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯)，并进一步展示了PRS-CS在临床转化多基因预测方面的潜力。

附：1、软件包地址：https://github.com/getian107/PRScs 2、https://doi.org/10.1038/s41467-019-09718-5

参考资料

[1] https://www.bilibili.com/read/cv14392090/