Nat. Synth. |老药新用——治疗COVID-19的新tricks

编译 | 赖乐珊审稿 | 李芬

今日介绍的是科学作家尼娜·诺特曼撰写的新闻特稿“Teaching old drugs new tricks to treat COVID-19”。从2020年初新冠爆发开始，科学家和医务人员就不断从已有的药物中寻找能够治疗新冠的药物，该篇新闻讲述了用于新冠病毒的已有药物的搜索方法及到目前为止的发现。

首先说说抗病毒药物瑞德西韦（Remdesivir）。在2009年该药美国吉利德科学公司发现，瑞德西韦可以阻止病毒复制，是治疗丙型肝炎病毒和呼吸道合胞病毒的候选药物，但并没有经过临床试验。在西非埃博拉病毒大规模爆发的后一年，瑞德西韦又成为该病毒的治疗药。几年后，人们发现了两种更有效的单克隆抗体后，就停止了瑞德西韦对上述病毒的研究。

但吉利德的科学家们仍然对瑞德西韦的潜力持乐观态度。2020年1月下旬，第一位COVID-19患者便是使用了瑞德西韦作为治疗药物。目前，超过50多个国家批准有条件或完全使用瑞德西韦用于重症COVID-19患者。

新用途的发现

把治疗某一疾病的药物应用到另一种疾病的想法并不稀奇。一种新的药物从发现到应用到临床整个过程通常需要花费10多年和13亿美元。已批准药物已经进行过临床试验，因此人们对其药代动力学和安全性都已获悉，重新利用它们不仅避免了一些风险，增加了成功的机会，而且节省了大部分时间，更经济和快捷。

在大流行期间的重利用

然而重利用的失败率仍然很高。最大的挑战是证明药物对新适应症的疗效。大约四分之三的药物无法通过II期疗效试验，另外三分之一的药物无法进入III期。

RECOVERY全称为“COVID-19疗法随机评估”，于2020年初开始，是一项由英国国家卫生服务局主导的国际临床试验工作，是用于测试针对重症COVID-19的再利用药物的最大的临床试验。截至2021年11月下旬，已有超过45,000名患者入组。

RECOVERY一开始就很快否定了抗疟疾药物羟氯喹以及抗生素阿奇霉素和其他一些已批准药物对COVID-19的有效性。但在其他药物上取得了一些重大成功：类固醇地塞米松、单克隆抗体托珠单抗和再生元制药公司的试验单克隆抗体组合药物。还有一些仍在试验的药物：类风湿性关节炎治疗药物巴瑞替尼、银屑病和多发性硬化药物富马酸二甲酯。

此外，数以千计的用于治疗（非）住院患者的小型药物重利用试验正在进行中。其中最重大的试验是英国PRINCIPLE试验和美国国立卫生研究院（NIH）ACTIV-6试验进展。PRINCIPLE试验已经招募了近7,000名参与者，并试验出有效药物——吸入类固醇布地奈德；同时继续评估其他药物，如流感药物法匹拉韦。ACTIV-6的一个主要特点是其中的药物可以以药丸的形式服用，也可以在家中服用，目前正在研究抗抑郁药氟伏沙明和类固醇组合氟替卡松。

干草堆里的一根针

在美国，大约有20,000种处方药获得FDA批准，也有数以千计的候选药物用于治疗，只是药物还没有进入市场。这就引出了一个问题：寻找已有药的新用途时，应该从哪里着手？

首先，非预期的临床观察可能是最好的新用途提示。最著名的例子就是伟哥，伟哥最初用于高血压和心绞痛，在报告出临床试验参与者的非预期副作用后，辉瑞公司就将其适应症改成了勃起功能障碍。另外，利用已知适应症之间的相似疾病通路也是一个着手点，所以一些肿瘤药物获得了治疗多种癌症的批准。

过去出现的病毒通常伤害性不强，使用止痛药和减充血剂等非处方药就可以充分缓解症状，没有研发过治疗严重冠状病毒的药物，所以COVID-19一直没有明确的首选药物。瑞德西韦有少量针对其他冠状病毒的临床前数据，它是为数不多的选择之一。但由于在COVID-19之前尚未批准瑞德西韦，因此在大流行初期只有少数人可以使用，现在瑞德西韦的使用也因为其高昂的价格和众多疗效担忧的受到限制。

2021年10月，默克公司公布了一种试验结果良好且支持口服抗病毒药物——莫努匹拉韦，公司表示，该药的口服性质使得试验患者的住院和死亡人数减少了一半。与瑞德西韦不同，莫努匹韦之前从未在人体中进行过其他适应症的测试，但已经在动物上测试了包括冠状病毒在内的多种病毒。2021年11月4日，英国批准莫努匹韦用在轻度至中度COVID-19患者及带严重疾病风险因素的患者上。

库存协助

“大流行的前三个月试验了100多种不同的药物”费城宾夕法尼亚大学的免疫学家David Fajgenbaum说。西罗莫司是已批准用于肾移植患者的缓解器官排斥的免疫抑制剂，Fajgenbaum曾在7年时间里用西罗莫司缓解了自己患上的罕见炎症性疾病——Castleman病。目前他的团队确定了多种可以用于Castleman的已批准药物，。

当COVID-19到来时，Fajgenbaum意识到他的药物再利用经验也许有用，所以创建了一个名为CORONA的数据库，该数据库综合了所有已发表的针对COVID-19的药物测试数据，其范围涵盖了小到个别案例研究，大到完整的临床试验。目前CORONA拥有超过300,000名患者和400多种已用药物的数据。“ACTIV-6利用CORONA项目数据来选择试验中用哪些药物。”Fajgenbaum说。

追本溯源

增进对疾病途径的了解也可以指导选择COVID-19试验药物。Nevan Krogan是加利福尼亚大学旧金山分校的系统生物学家，他主要工作是识别受疾病影响的人类蛋白质。Krogan表示，病毒的基因组容量有限——只有15到30个基因，而人类有20,000个，病毒需要人类的基因和蛋白质来生存、复制和感染细胞，所以基因组信息可帮助开发抑制病毒感染人体细胞的治疗方法。

Krogan利用信息与计算分析的结合来创建人类与病毒蛋白质相互作用图，再通过加利福尼亚大学旧金山分校的药物化学家Brian Shoichet和其他合作者的帮助，在药物和候选药物清单中搜索可能的目标，最终筛选出了两个药物类别，蛋白质翻译抑制剂和Sigma受体。通过研究，最初作为抗癌剂开发的几种候选药物已经进入COVID-19的临床试验。西班牙马尔制药公司的海鞘的天然产物plitidepsin，目前处于III期，eFFECTOR Therapeutics公司的Zotatifin处于Ib期。

大规模筛选

高通量筛选是常见的药物筛选手段。加州生物医学研究所(Calibr)建立了一个包含12,000多种活性药物成分的实体图书馆：ReFRAME图书馆，该图书馆包括已批准药物和候选药物，建馆最初目的是建立一个全面的药物再利用集合，筛选用于热带疾病的药物。相关人员在大流行初就迅速将图书馆运送给美国及其他地区实验室，以供研究人员进行研究。

目前还没有已批准药物的重利用是通过高通量筛选得到的。虽然高通量筛选的命中总数很低，但在筛选中通常会有一些生物学上非常新颖的发现。Chatterjee认为可以将此作为化学起点来开发一种新的药物分子，他说：“通过研究已经过临床试验的命中结构，可以开发出更有效、更安全的分子。”他的实验室目前正在使用ReFRAME系列的筛选结果来开发一种新冠病毒药物。

数据采集

为了探索药物再利用，NIH国家转化科学推进中心也建立了一个活性药物成分相关的实体库。NIH药物库最初是为研究罕见疾病而建立的，当大流行来袭时，它被重定向到了COVID-19。

Hall团队设计了30种COVID-19检测方法，并用这些检测对药物库进行了测试，然后迅速将数据发布在公共门户上供其他人使用。“我们希望将数据提供给人工智能社区，以便帮助计算机开发治疗方案预测的方法，”Hall解释道。

在过去五年左右，人工智能(AI)在制药行业的使用次数呈爆炸式增长。克利夫兰诊所基因组医学研究所的网络医学研究员程飞雄说，这种增长的原因是计算力的提高和公开可用数据的增加，我们真的需要大数据来调整人工智能和深度学习模型。

AI可以发现更微妙或复杂的模式，所以在药物发现过程的许多阶段提供了有价值的见解，包括识别初始命中、优化前导物、指导临床前研究等，AI甚至可以支持合成路线规划。

更广泛的网络

在大流行期间，许多AI公司都在寻找药物发现的新方法和寻找药物再利用的机会。比如位于伦敦的AI驱动的药物发现公司BenevolentAI，该公司专注于药物的从头设计，该公司构建了许多知识图谱，其中疾病、症状、基因和蛋白质之间有超过10亿个已知和假定的联系，通过从期刊文章和专利中提取数据而创建。此前该公司科学家就发现了一种用来治疗一种罕见儿童脑癌的药物组合。

BenevolentAI的数据科学家Dan Smith和他的团队于2020年1月开始研究COVID-19，他表示，使用 AI可以快速地用COVID-19 相关信息来增强知识图谱；然后，科学家能够通过遍历目标的知识图谱来寻找复杂问题的答案。2020年11月，经临床试验，FDA批准巴瑞替尼与瑞德西韦联合用于给COVID-19患者通气。

一个虚拟的宝库

位于英国剑桥的AI驱动的药物发现和研发公司Healx也将其AI方法应用于COVID-19。Healx首席科学官Neil Thompson说,“我们有十种不同的AI方法来寻找药物和疾病之间的联系。”通常搜索的不是一种药物，而是一种组合。

Healx创立者之一David Brown表示：“我们将疾病指纹与正常指纹比对，然后寻找逆转该指纹的药物，通过减少过度表达的部分或增加表达不足的部分来治疗，我们合理构建药物组合，寻找积极的协同作用并避免消极作用。”

与此同时，美国夏洛茨维尔的一家生物技术公司Biovista也使用AI来重新利用药物，他们将目标放在维持COVID-19患者后的长期健康。数据显示越来越多的COVID-19患者有长期症状，比如疲劳、呼吸困难、头痛和咳嗽。Biovista通过使用AI来针对已知临床结果规划药物，从而确定潜在的治疗方法。在2021年6月，克利夫兰诊所的科学家表示使用AI能帮助识别COVID-19导致阿尔茨海默症的机制。

合作共赢

科学界和医学界共同努力来确定可重复利用的药物，以及开发对抗COVID-19的疫苗，是这场大流行的少数亮点之一。但是，未来如果还有其它疾病，是否能从这场大流行中学习，从而使得药物开发的过程不再漫长和艰巨。克罗根说，当科学界（机构、制药公司）和学术界齐心协力时，前进的速度会很快。历来因为学术科学与生俱来的竞争力和公司盈利的需要，大多数药物开发在秘密的孤岛中进行。“通过这场大流行，我们看到了联立这些孤岛时的快速。现在的挑战是保持活力，以便为下一次大流行做好准备。此外其他治疗方法有限的复杂疾病也应该像这样进行研究，例如某些癌症和阿尔茨海默症，这样就会让各种疾病有更多的治疗方法。

参考资料

Notman, N. Teaching old drugs new tricks to treat COVID-19. Nat Synth 1, 2–5 (2022).

https://doi.org/10.1038/s44160-021-00013-0