Molecular Cancer最新热点-成纤维细胞signature分型预后解析！

导语

GUIDE ╲

成纤维细胞来源的相关基因在癌症患者中作为signature进行分型预后是近年的一大热点。

背景介绍

肿瘤预后分型方向，各种鉴定signature的方法层出不穷，例如铁死亡、细胞焦亡、自噬相关基因等等。今天，小编为大家带来一种新颖的signature选择方式——成纤维细胞来源基因，这篇文章也是成功发表在影响因子27分+的Molecular Cancer上（doi: 10.1186/s12943-021-01367-x）。

数据介绍

癌症相关的成纤维细胞基因由先前的研究确定，作者使用了先前实验室发布的原发性结肠成纤维细胞与正常成纤维细胞的差异表达数据（GSE51257）。结肠癌队列含1273个样本，包括全基因组表达数据、生存数据和患者的其他临床信息。

结果解析

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成纤维细胞相关基因选择signature

比较来自结肠癌成纤维细胞和非结肠癌成纤维细胞的基因表达数据，鉴定出596个蛋白质编码基因的成纤维细胞signature。这些基因富集在分解代谢过程，细胞内转运以及蛋白质的二聚化和结合等。作者在1235名结肠癌患者的队列中评估了成纤维细胞signature的预后价值和临床相关性。生存分析显示，高评分的患者亚群的总生存期（OS）比低评分患者短（图2b）。

另外，作者分析了第二种signature，即成纤维细胞的外泌体特征，包含67个基因。富集分析确定了与癌症进展和微环境调控相关的重要途径，如增殖、信号传导的正调控、多细胞生物体过程的调控和DNA修复过程等。作者还评估了结肠癌中"成纤维细胞衍生的外泌体signature"的风险临界点（图2c），确认了该特征的预后值（图2d）。

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两种signature的组合

第一个特征与成纤维细胞激活或状态有关，而第二个特征与成纤维细胞和由其衍生的外泌体编排的基质/癌细胞之间的串扰有关。两种与成纤维细胞相关的signature在患者死亡风险的分类中明显重叠（82.6%的一致性）。

为了对两个特signature进行比较，作者仅对每个signature的前50个基因进行了新的分析，并证实了它们的预后值（图2e，f）。两个signature的组合（50+50基因）并没有大大提高具有高或低模型评分的患者的生存曲线的分离（图2g），表明两个signature之间没有重叠的基因。

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成纤维细胞特征基因在晚期肿瘤预后价值提高

作者将队列中的人群分成肿瘤的几个阶段来计算每个个体的风险（图3a），发现所有与成纤维细胞相关的特征在肿瘤晚期阶段预测的风险高于早期阶段。成纤维细胞signature的预后值在III-IV期患者组中比在早期肿瘤阶段的患者组更强（图3b-c）。

之前的研究显示微环境激活对晚期结肠癌期患者结局的影响更大。具体而言，III期结肠癌患者可能会复发。然而，III期患者的亚组复发风险较低，结局更好，但化疗时间较短。然而，在日常临床实践中，没有足够的证据对高/低危 III 期患者进行更好的风险分层。作者定义的成纤维细胞衍生signature具有明确的预后值，可以改善患者的分类，从而改善癌症患者的管理。

先前研究中，提出以基因表达为基础的结直肠癌分子亚型共识，将结直肠癌分为CMS1(免疫型)，CMS2(经典型)，CMS3(代谢型)，CMS4(间质型)共4个亚型。CMS1的典型特征是免疫细胞浸润肿瘤微环境、高度微卫星不稳定、高度CpG岛甲基化表型低体细胞拷贝数量改变以及BRAF基因突变。CMS2典型特征为Wnt信号通路激活、 APC基因突变和染色体不稳定。CMS3与KRAS基因突变关系密切约30%的染色体不稳定是高度微卫星不稳定。CMS4以癌相关成纤维细胞(cancer- associated fibroblastsCAFs)浸润邻近肿瘤组织以及转化生长因子B(transforming growth factor B TGF-B)的高表达为典型特征。

这里作者证实CMS4患者的生存率低于CMS1，2或3。Wilcoxon测试显示，CMS4型肿瘤中3个成纤维细胞相关特征中的任何一个预测的"signature基因评分"高于CMS1-3型肿瘤（图3d）。尽管Kaplan-Meier生存分析显示，成纤维细胞相关特征在CMS1-3和CMS4肿瘤中均存在显著差异（图3e-f），但"signature基因评分"分布的比较清楚地表明CMS4中的风险更高。

小编总结

总之，本文鉴定了区分结肠癌与非结肠癌的成纤维细胞signature，来对预后和化疗反应异质性的结肠癌患者进行特异性治疗。本文的表达谱数据来自常规的GEO可以发表在27分的Molecular Cancer上的原因主要在于选择signature的方式新颖，且与临床联系紧密。

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