最新的基因家族泛癌分析思路！

导语

GUIDE ╲

跨膜通道样(TMC)基因在人类癌症的癌变、增殖和细胞周期中至关重要。然而，TMCs的多组学特征及其在人类癌症预后和免疫治疗反应中的作用尚未被探讨。

背景介绍

TMCs在多种人类癌症中是关键的调控因子，今天小编给大家介绍的这篇文章中，就是针对这一基因家族蛋白进行了泛癌的多组学分析，从而确定了TMCs的基因改变和临床事件的联系，评估了它们在泛癌的预后和免疫治疗反应中的潜在价值。文章发表在《frontiers in Immunology》杂志上，题目为：Pan-Cancer Analysis Reveals theSignature of TMC Family of Genes asa Promising Biomarker for Prognosisand Immunotherapeutic Response。

图1

数据介绍

文章使用了多组学数据，其中：

FANTOM5（45个组织），HPA（43个组织），GTEx（54个组织）：正常组织表达数据。

TCGA(33种癌症类型)：DNA甲基化数据、体细胞突变数据、拷贝数改变(CNA)数据、mRNA表达和患者临床信息。

GEO（27种癌症类型）：GPL570表达矩阵，GPL13534 DNA甲基化矩阵。

结果解析

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TMC家族基因在人类癌症和正常组织中的表达水平

作者分析了TMC家族基因在人类组织和癌症样本中的表达，以研究TMC家族基因在人类癌症中的作用。来自FANTOM5、HPA的数据显示，TMC1和TMC2几乎没有在所有分析的组织和癌症类型中表达(图2A-C)。TMC3在甲状旁腺中特异性表达(图2B)。免疫组化结果显示，TMC3在甲状旁腺腺瘤中的表达量高于正常甲状旁腺组织(图2D)。TMC3的表达可以作为区分甲状旁腺腺瘤样本和正常甲状旁腺组织的特异性分类器(图2D，E)。TMC4、TMC5、TMC6、TMC7和TMC8均具有组织特异性和癌症特异性表达(图2A-C，F)。这表明它们可能在不同类型的癌症中发挥不同的作用。

图2

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TMC基因家族受到突变、eQTM和eQTCN的影响

TMC4和TMC5在不同癌症中的表达模式相似，而TMC6和TMC7也是相似(图3a)。根据TMC基因的表达，对前列腺腺癌(PRAD)、急性髓系白血病(LAML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)进行了分组(图3B)。进一步研究了人类癌症中TMC基因的DNA甲基化、体细胞突变和拷贝数的改变，以确定与癌症相关的基因组变化。TMC家族基因显著突变的eqtl主要发生在乳腺癌中(图3C)。TMC8是TMC家族基因中最常受DNA甲基化影响的基因(图3D)。TMC基因的CNAs主要见于肺腺癌、胃腺癌和头颈部鳞状癌(图3E)。

图3

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TMC家族基因的预后潜力

为了研究TMC家族基因在人类癌症中的预后潜力，作者基于TCGA和GEO队列进行了单因素和多因素Cox回归分析。6个独立的乳腺癌队列(TCGA-BRCA、GSE11121、GSE21653、GSE22220、GSE45255和GSE6532。结果显示，TMC5与乳腺癌的无病生存率相关(图4C-H)。基于TMC5表达(GSE11121，GSE45255，GSE6532)的多变量分析显示，TMC5表达是乳腺癌无病生存的独立预后生物标志物(图4M)。4个独立的皮肤黑色素瘤队列(TCGA-SKCM队列、GSE19234、GSE53118和GSE54467一致显示TMC8低表达与皮肤黑色素瘤总生存率差相关(图4I-L)，TMC8表达是皮肤黑色素瘤总生存率的独立预后生物标志物(图4N)。此外，利用免疫组化数据分别验证了TMC5和TMC8在乳腺癌(图4o)和皮肤黑色素瘤(图4p)中的蛋白表达。

图4

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TMC家族基因在人类癌症中的功能及途径

作者进行了与癌症相关的功能和通路分析，以研究TMC基因在人类癌症中的潜在作用。结果表明，每种癌症类型中与TMC基因显著相关的基因可能在人类癌症中发挥相似的作用。它们主要参与细胞内和细胞间的细胞信号转导，通过内源性的刺激来调节细胞的增殖、分化和凋亡(图5A)。它们所参与的共同分子功能是信号受体结合(图5B)。

图5

它们所参与的细胞成分是质膜(图6a)。通路分析表明，差异表达的TMC基因与黑素生成和Wnt信号通路相关（图6B）。

图6

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TMC基因在人癌症肿瘤微环境和免疫治疗应答中的作用

作者研究了人类癌症中免疫细胞和TMC基因之间的相关性（图7）。结果显示，TMC6和TMC8在肿瘤免疫细胞中具有较高的相似性(图7C，E)。值得注意的是，在29种癌症中，TMC8与T/CD8+T细胞、B细胞和肿瘤浸润淋巴细胞高度相关(图7E)，而在一些癌症如THYM和BLCA中，TMCs4和7与这些细胞呈负相关(图7A，D)。

图7

进一步研究了TMCs的表达与肿瘤突变负担与PD-L1的表达之间的相关性，以评估其潜在的免疫治疗反应。结果显示，TMC5与食管癌、肺腺癌和乳腺癌的肿瘤突变负担显著相关(图8A)。TMCs4-8与PD-1/PD-1L1/CTLA4的表达相关，如乳腺癌和皮肤黑色素瘤(图8B-D)。

图8

对计算出的肿瘤免疫浸润估计评分的分析也显示，TMCs与浸润性免疫细胞显著相关(图9)。例如，在大多数癌症类型中，TMC6和TMC8与巨噬细胞、B细胞和T细胞呈高度正相关，而TMC4、TMC5和TMC7与这些细胞呈负相关（图9）。

图9

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TMCs对免疫治疗临床疗效的预测价值

结果显示，IRP评分在训练集中具有较高的敏感性和特异性(P=0.017，AUC=0.901，图10A)。GSE100797队列(P=0.028，AUC=0.825，图10B)和TCGA.antiCTLA4集(P=0.031，AUC=0.77，图10C)。在Gide2019.antiPD1/antiCTLA4队列(P=0.036，AUC=0.744，图10D)和Hugo2016中也表现出高表现。GSE78220(P=0.044，AUC=0.698，图10E)。因此，所有队列都一致表明，较高的IRP评分预示着较高的免疫治疗反应。

图10

小编总结

作者通过对TMC基因家族的分析，筛选到TMC5是乳腺癌治疗后复发的独立预后标志物，TMC8是皮肤黑色素瘤总生存率的独立预后标志物。为皮肤黑色素瘤中的IRP建立了一个新的5个基因特征。本文对于基因集分析的思路明确，使用数据来源也比较多样，大家在进行相关研究的时候可以参考来扩充自己的内容哦！