单基因泛癌分析，你也可以发6分+！

作图丫

发布于 2022-03-29 14:09:49

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导语

GUIDE ╲

热休克因子1(HSF1)在癌症的启动、发展和进展中发挥了重要作用，但目前还没有对HSF1的泛癌分析。

背景介绍

今天，小编给大家带来了热休克因子1（HSF1）在泛癌预后以及与免疫学作用的相关思路，这篇文章于2021年发表在《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》期刊上，最新影响因子6.543，题目为:Pan-Cancer Analysis of the Prognostic and Immunological Role ofHSF1: A Potential Target for Survival and Immunotherapy.

数据介绍

结合GTEx数据库中正常组织的表达数据和TCGA中33种癌症的数据，分析泛癌中HSF1的表达模式。

UALCAN数据库：研究不同癌症与邻近正常组织之间的HSF1甲基化和磷酸化水平。

结果解析

HSF1的泛癌表达landscape

根据TIMER数据库的结果，HSF1在34种人类常见癌症中的mRNA表达不一致。在BLCA，BRCA，CHOL、COAD、ESCA，HNSC，KICH，KIRC，KIRP，LIHC，LUAD，LUSC，PRAD、READ、STAD和THCA数据集中，癌症的HSF1表达明显更高（Fig.1A）。还使用TCGA的数据比较了HSF1表达，在BLCA，BRCA，CHOL、COAD、ESCA，GBM，HNSC，KICH，KIRC，KIRP，LIHC，LUAD，LUSC，PRAD、READ、STAD、THCA和UCEC数据集中，HSF1 mRNA表达保持一致（Fig.1B）。

根据CPTAC数据库对HSF1蛋白表达的进一步比较表明，乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、透明肾细胞癌(RCC)和LUAD的晚期肿瘤组织中HSF1蛋白表达显著增加，但在UCEC中下降（Fig.1C）。

Fig.1

HSF1表达与临床病理学相关性的泛癌分析

为了研究多种癌症中HSF1的表达与临床病理特征之间的联系，作者评估了癌症患者I、II、III和IV期HSF1的表达。来自TCGA数据库的结果显示，在ACC、BRCA、COAD、HNSC、KICH和KIRP中，HSF1的表达显著升高（Fig.2）。

Fig.2

HSF1预后价值的泛癌分析。

作者估计了HSF1表达与癌症患者预后的关系。生存特征包括OS、DSS、DFI和PFI。对33种癌症的Cox回归分析表明，10种癌症中的HSF1表达与OS显著相关，包括ACC、CESC、HNSC、KIRP、LAML、LIHC、LUAD、LUSC、PCPG和SARC（Fig.3A）。Kaplan–Meier生存曲线表明，HSF1表达上调在LAML、LIHC、LUAD、KIRP和THCA中与OS不良显著相关（Fig.3B）。

Fig.3

作者研究了癌症患者HSF1表达与DSS之间的关系。HSF1的表达影响了八种类型癌症中的DSS，包括CESC、HNSC、KIRP、MESO、PCPG、SARC、USC和UVM（Fig.4A）。Kaplan-Meier分析表明，KIRP、LIHC、THCA和UVM患者HSF1表达的增加与低水平的DSS相关（图4(b)）。

Fig.4

甲基化水平和HSF1基因突变的泛癌分析

DNA甲基化直接影响癌症的发生和进展。作者使用UALCAN和TCGA数据库研究了HSF1的DNA甲基化。根据UALCAN数据库，与正常组织相比，BLCA，BRCA，ESCA，HNSC，LIHC，LUAD，LUSC，PAAD，PRAD、PCPG、READ、TGCT和UCEC组织的HSF1甲基化水平显著下降（Fig.5A）。

作者还使用cBioPortal数据库研究了HSF1在泛癌中的突变情况。结果表明，在卵巢上皮性肿瘤患者中，HSF1的最高突变频率约为27%（Fig.5B）。在不同类型的基因突变中，扩增是最常见。还研究了HSF1的基因突变与不同类型癌症患者的预后之间的潜在关系。如Fig.5C所示，HSF1基因突变的肿瘤患者比无突变的患者有更差的PFS和DFS，但两组之间的OS和DSS并无差异。

Fig.5

HSF1磷酸化的泛癌分析

翻译后修饰(PTM)是HSF1激活的一个关键分子机制。因此，我们检查了原发性肿瘤组织和正常组织之间HSF1磷酸化水平的变化。CPTAC数据库包括六种癌症，即乳腺癌、透明细胞红细胞癌、结肠癌、LUAD、卵巢癌和UCEC（Fig.6A）。与正常样本相比，乳腺癌、结肠癌、LUAD、卵巢癌和UCEC样本中的S303磷酸化水平较高（Fig.6B、C、E-G）。

相比之下，透明细胞RCC中HSF1的S303磷酸化有所降低（Fig.6D）。与正常组织相比，乳腺癌和结肠癌组织中S307磷酸化增加（Fig.6B、C）。在乳腺癌、结肠癌、LUAD和卵巢癌中，SSF1的S303和S307磷酸化显著增加（Fig.6B、C、E、F）。乳腺癌和结肠癌中SSF1的S363磷酸化显著增加，但UCEC组织与正常相邻组织相比降低（Fig.6B、C、G）。在透明细胞RCC和UCEC中分别观察到HSF1中的T323和S121磷酸化下降（Fig.6D、G）。

这些发现表明，HSF1的S303和S307残基的磷酸化在致癌作用中起着作用。

Fig.6

COAD中HSF1的功能富集分析

为了深入研究HSF1在不同肿瘤中的调控的分子机制，作者对COAD进行了GSEA和KEGG分析。KEGG分析的前20个通路包括内吞作用、阿尔茨海默病、剪接体、MTOR信号通路、RNA转运、胰岛素抵抗、自噬和Notch信号通路，这些途径与HSF1相关（Fig.7A）。值得注意的是，作者发现COAD中的HSF1表达与PD-L1表达和PD-1检查点通路相关（Fig.7A）。

用GSEA来检查在癌症中被不同激活的HSF1相关的信号通路。GSEA的结果显示，HSF1影响了几个GO terms，包括调节细胞周期相变、蛋白酶体蛋白分解代谢过程、有丝分裂核分裂、膜对接、染色质重塑和组蛋白脱甲基化(Fig.7B)。KEGG分析的GSEA结果表明，HSF1参与了各种通路，如剪接体、核糖体生物发生、霍乱弧菌感染、氧化磷酸化、有丝分裂、发热和神经退行性疾病（Fig.7C）。

Fig.7

HSF1表达和免疫细胞浸润的泛癌分析

由于HSF1与免疫反应之间的明显关系，作者基于TIMER数据库对HSF1表达与免疫浸润水平之间的关系进行了泛癌分析。如Fig.8A所示，HSF1的表达与浸润性免疫细胞的丰富度显著相关：12种癌症的B细胞、10种癌症的CD4+T细胞、14种癌症的CD8+T细胞、13种癌症的巨噬细胞、13种癌症的中性粒细胞和15种癌症的DCs。

进一步使用xCell在线工具来检查HSF1表达与不同类型的免疫细胞亚型浸润之间的关系。在38个免疫细胞亚型中，发现HSF1表达与LUAD、LUSC、SARC、SKCM、STAD、THCA和UCEC的这些亚型存在显著负相关（Fig.8B）。Th1和Th2 CD4+T细胞与HSF1的表达在各种癌症中的存在最强的正相关（Fig.8B）。

Fig.8

HSF1表达和免疫调节因子TMB、MSI相关性的泛癌分析

为了估计泛癌数据集中HSF1表达与TME之间的关联，作者进一步研究了HSF1表达与两种主要类型的免疫调节因子之间的关系。作者观察到，在LUAD、LUSC和SKCM中，HSF1的表达与大多数免疫抑制剂和免疫调节剂呈负相关（Fig.9）。相比之下，在OV、PCPG和THYM中，HSF1的表达与大多数免疫抑制剂和免疫调节剂呈正相关（Fig.9）。

Fig.9

TMB和MSI是两种与免疫治疗反应相关的新兴生物标志物。作者研究了HSF1表达与TMB之间的关系。HSF1的表达水平与一些肿瘤中的TMB显著相关，包括PAAD、LUAD、STAD、LUSC、PRAD、LGG、BRCA和COAD（Fig.10A、C）。还研究了HSF1表达与MSI的相关性，在LUSC、PRAD、KIRC和STAD呈正相关，READ和PCPG呈负相关（Fig.10B）。