Nat Rev Drug Discov｜中国创新药物研发的演变
2022年4月1日，清华大学医学院临床试验中心主任陈晓媛和医药魔方创始人周立运等人在Nat Rev Drug Discov杂志发表文章，总体分析了中国创新药物的研发现状和变化情况。
以下是全文内容。
前言
科学和技术的进步，加上政府的鼓励和监管改革，推动了中国新药研发活动的蓬勃发展。为了分析这些变化，我们研究了源于中国或由中国公司授权的、已进入临床开发但未在任何国家获得上市许可的治疗药物 (国内研究性药物)。根据药物靶点、作用机制 (MoA) 和与全球同类药物相比最新的开发阶段，将药物分为三类。具有新型靶点或新型作用机制的药物，如果在全球范围内具备或不具备领先的临床开发地位，则分别被定义为first-in-class或fast-follower。那些具有与已获批准的药物类别相同的靶点和相似的作用机制的药物被视为me-too药物。关于数据集和分析的细节，见补充Box1。
分析
总体趋势
截至2021年7月1日，中国国内所有治疗领域共有2251个在研药物(包括药物和生物制剂)，包括418个first-in-class、473个fast-follower和923个me-too药物 (图1)。迄今为止，肿瘤学是最活跃的治疗领域，占总体药物的55%，其次是传染病，占11% (图1和补充图1)。
图1｜中国在研药物管线概览 (包括疫苗)。
a | 2,251种药物根据作用机制被分为first-in-class、fast-follower和me-too。根据药物类型，这些药物还被分为五大类[小分子、单克隆抗体 (mAbs)、重组融合蛋白 (recombinant fusion proteins)、疫苗和下一代药物 (next-gen) ]。由于信息不充分而无法分类的产品被列入"不适用 (not applicable)" (N/A) 组，而那些不符合主要组别的产品被列入"Others"组。关于数据集和分析的细节，见补充Box1。
由于中国的研发创新仍处于起步阶段，me-too的药物占了管线的一半。肿瘤学领域管线最多，包括71个CD19导向的嵌合抗原受体 (CAR) T细胞疗法，37个基于PD1/PDL1的单克隆抗体 (mAbs) 和28个HER2靶向治疗药物 (图2和补充图2)。
图2｜first-in-class、fast-follower和me-too的前五个靶点。
药物要么涉及单一靶点 (如HER2) ，要么涉及多个靶点，用|符号表示 (如CD19|CD22)。
*还有四种药物针对GPC3和EGFRvIII靶点。
#还有8种药物针对MSLN、CD47、CD19|CD20和4-1BB。
详见补充Box1。
基于me-too药物的成功，许多生物制药公司有信心追求fast-follower或first-in-class的药物，如第一个用于治疗狼疮的BLyS/APRIL双靶点融合蛋白telitacicept，该药物在2021年获得批准。共有194种 (46%) first-in-class药物是针对新型靶点设计的。下一代技术在向first-in-class药物过渡的过程中也发挥了关键作用 (图1) ，通常是通过以新颖的方式针对HER2等成熟靶点 (图2)。
在下一代药物中，细胞疗法数量最多，其次是双特异性或多特异性抗体 (图1；补充图3)。在中国，细胞疗法受双轨制监管，产品可以作为IND在卫生部门注册，也可以在各个医院进行研究者发起的研究中进行测试。截至2021年7月，394种细胞疗法中的321种 (81%) 开始通过这种研究者发起的研究进行临床开发，这可能为支持IND申请提供初步证据。
肿瘤学管线的扩展
与我们上次在2020年1月对肿瘤治疗药物管线的调查相比，正在开发的抗癌药物的数量从787个增加到1283个 (图3) ，增长主要包括免疫肿瘤学 (IO) 药物 (281个) 和靶向药物 (180个)。在不同类别的IO药物中，细胞疗法的增长幅度最大，有144个新的活性药物加入到管线中，其次是T细胞靶向的免疫调节剂。
与整体first-in-class药物管线一致，细胞疗法和双特异性或多特异性抗体在肿瘤学first-in-class药物管线中占主导地位 (图3)。HER2、MUC1、PSMA、GPC3、PDL1和EGFRvIII仍然在first-in-class药物的十大靶点名单上 (补充图4)。例如，扎尼达单抗是一种新型的双特异性抗体，针对两个不同的HER2表位，具有细胞毒性的载荷。此外，2021年关注的靶点范围更加多样化，其中近一半是多靶点组合 (补充图5)。
图3｜中国在研抗癌药物管线的扩展。
抗癌药物被分为三大类 (免疫肿瘤学、靶向药物和细胞毒药物) ，并根据作用机制分为first-in-class (FIC) 、fast-follower或me-too。无法分类或缺乏信息的产品没有显示。N/A，不适用。详见补充Box1。
就来源而言，17%的肿瘤药物是由海外开发商授权的，这与2020年相当 (18%，补充图6)。其中，在中国处于同步或更高阶段的产品比例从21% (29/138) 增加到39% (84/214)。27个肿瘤学候选药物被授权给海外公司，6个药物获得美国FDA的快速通道指定或突破性疗法指定。
其他治疗领域
传染病是第二大最受欢迎的治疗领域，包括46个first-in-class、52个fast-follower和114个me-too药物。其中，60个候选药物集中于乙型肝炎。新的MoA包括抑制HBV进入、HBV外壳组装调节剂、RNAi治疗剂和抗PD1/PDL1抗体。值得注意的是，国内首创的皮下PDL1纳米抗体enafolimab最近在一项IIb期试验 (NCT04465890) 中证明了慢性乙型肝炎功能性治愈的潜力。
COVID-19的流行也刺激了开发有效治疗方法和疫苗的积极努力。自2020年以来，除了4种国产疫苗在中国获得批准外，还有36种新开发的国产治疗剂和疫苗旨在应对COVID-19，另有25种研究性药物被重新用于COVID-19。值得注意的是，全球第二个针对COVID-19的中和抗体组合疗法--Amubarvimab和romlusevimab，是由学术界和产业界共同发现和开发的，于2021年12月在中国获得上市授权，并正在考虑获得FDA的紧急使用授权 (EUA)。
展望未来
中国创新候选药物的蓬勃发展正日益推动产品的上市。事实上，2021年国家药监局批准的国产新药和疫苗达到了创纪录的69个，预计这些药物在全球的影响会越来越大。
补充材料
补充box1｜数据和分析
中国国内新药管线的数据来自医药魔方数据库 (中国最权威的药物信息平台之一) ，由57个来源组合而成，包括NMPA药物临床研究注册与信息公开平台、中国临床试验注册中心 (ChiCTR) 、ClinicalTrials.gov临床试验注册中心、科学会议、公司新闻稿、出版报告、投资者报告及其他来源。
纳入我们分析的药物有以下资格标准：治疗任何疾病的研究性治疗药物和疫苗，不包括仿制药或生物仿制药，这些药物是在中国新发现的或由中国公司授权的，进入临床开发但在2021年7月1日的截止点前尚未在任何国家获得上市许可。不包括那些似乎不再积极开发的药物。共有2,251个候选药物被纳入该分析中。清华大学临床研究所 (TCRI) 和医药魔方对数据进行了人工核实和进一步分类，参数包括药物靶点、药物类型、创新类型、中国和国外的开发阶段、适应症和原产地。一些产品信息可能没有公开披露，这可能使个别产品的分类出现偏差。
就药物类型而言，所有在研候选药物首先被分为小分子、单克隆抗体、重组融合蛋白、疫苗 (预防和治疗) 、新一代药物、其他 (无法归入上述类别的药物) 和不适用组 (因缺乏足够信息而无法分类的药物)。对于下一代药物，有9个分组，包括细胞疗法、双特异性或多特异性抗体、ADC、基因疗法、肿瘤病毒、基于核酸、蛋白分解-靶向嵌合体 (PROTACs) 、基于RNA/DNA的疫苗和其他下一代药物 (对于不能归入上述类别的药物)。
药物的来源分为两大类：内部发现的或内部许可的。还有19种药物没有被计入内部或内部许可，因为发现这些药物的海外公司被中国的生物制药公司收购。适应症被分为不同的治疗领域，如肿瘤 (包括血液学癌症) 、传染病、内分泌和代谢疾病、自身免疫和免疫学疾病、心血管疾病、神经系统疾病、胃肠道疾病、呼吸系统疾病、精神病、皮肤病、眼科疾病、血液学疾病和其他。
在创新类型方面，所有疗法根据其靶点、作用机制和最先进的开发阶段，与全球同类产品相比，被分为三组：first-in-class, fast-follower和me-too。具有新型靶点 (尚未在任何药物类别中获得批准的靶点) 或新型作用机制的药物，在全球范围内具有或不具有领先的临床开发地位，分别被定义为first-in-class或fast-follower。那些与已获批准的药物类别具有相同靶点和类似作用机制的药物被认为是me-too。
为了对肿瘤药物格局的演变进行纵向分析，我们在目前的分析中提取了治疗癌症患者的治疗药物，并对2020年1月1日和2021年7月1日之间的格局做了综合比较。癌症疗法被分为细胞毒性疗法、靶向疗法、免疫-肿瘤学 (IO) 疗法或N/A (未披露的目标和MoA)。此外，IO疗法被细分为六个类别，如前所述：1) 以T细胞为靶点的免疫调节剂，2) 其他免疫调节剂，3) 细胞疗法，4) 癌症疫苗，5) 溶瘤病毒，6) 双特异性或多特异性抗体 (T细胞导向)。
补充图1｜按不同治疗领域划分的研究性药物概况。
a | 2,251种药物按不同治疗领域分组。治疗领域的产品少于20个、以及由于信息不充分或不符合主要治疗领域而无法分类的产品被归入"Others"组。
b | 根据作用机制，药物被分为first-in-class, fast-follower和me-too。由于信息不充分而无法分类的产品被列入"n/a"组。黑线上的每个白圈代表特定治疗领域的活跃疗法的数量。
补充图2｜first-in-class, fast-follower和me-too药物的前15个靶点。
药物或涉及单一靶点 (如HER2) 或多个靶点，用"|"符号表示 (如CD19|CD22)。
*还有三种药物用于治疗CD276、CD22和CD20。#还有六种针对HBV capsid和LAG3的药物。
补充图3｜五大类研究用药的概述。
由于信息不充分而无法分类的产品和不符合五大类的产品没有显示在图中。下一代药物被进一步分类为细胞疗法、双/多特异性抗体 (Abs) 、ADC、基因疗法、溶瘤病毒、核酸、蛋白分解-靶向嵌合体 (PROTAC) 、核酸基疫苗和其他下一代药物 (不符合任何下一代组)。
补充图4｜不同创新类型的抗癌药物的前10个靶点 (2021年与2020年相比)。
药物或涉及单一靶点 (如HER2) 或多个靶点，用"|"符号表示 (如CD19|CD20)。
*还有三种药物用于CLDN18.2、CD7、CD33、CD276、CD22和CD20；
**还有两种药物用于CD19、BSG、CD19|CD22、CD276、CD3|BCMA、CD3|CD33、CD3|PSMA、CEA、CLDN18.2、EGFR、EpCAM、HPV、IDO|TDO、Mcl-1、PD1和PD1|MSLN；
#还有GPC3、Akt、CD30、ERK1|ERK、LAG3、NY-ESO-1、TIM3和TRAIL的三种药物；
^还有PARP、Top I和VEGFR2的八种药物。
补充图5｜first-in-class抗癌药物的靶点概述 (2021年与2020年)。
这里显示了2021年的228个靶点和2020年的157个靶点。每个靶点的药物数量在气泡中表示。那些只有一种药物的靶点以灰色 (单靶点) 和绿色 (多靶点组合) 气泡显示。
补充图6｜中国和海外最先进的in-house和in-licensed的肿瘤药物的开发状态 (2021年与2020年)。
in-house产品被分为仅在中国开发的产品 (仅中国) 和在中国和其他国家开发的产品 (全球开发)。in-licensed药物根据中国与海外的最新发展阶段进行分组--要么落后于其他国家，要么与其他国家同步/比其他国家快。缺乏全球地位或中国地位的产品只计算在"All"组中。
参考资料
Li G, Liu Y, Hu H, Yuan S, Zhou L, Chen X. Evolution of innovative drug R&D in China. Nat Rev Drug Discov. 2022 Apr 1. doi: 10.1038/d41573-022-00058-6.
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