我们从临床人群的功能连通性中学到了什么

功能连接(FC)，或使用fMRI在大脑区域之间的血氧依赖水平(BOLD)信号的统计依赖关系，已经成为一种广泛使用的工具，用于探测临床人群的功能异常，这是由于该方法在概念、技术和实践层面上的前景。在以FC为主要衡量指标的神经发育、精神和神经系统疾病和障碍方面，已有大量且不断积累的神经影像学文献，我们在这里的目的是提供一个从FC发现中产生的主要概念的高层次综合，以一种跨越不同临床条件并阐明总体原则的方式。我们强调，FC使我们能够发现几乎所有大脑中普遍存在的内在功能网络，并阐明一生中神经发育的典型模式。这种对典型FC随年龄的成熟的理解，为评估早期的分化成熟和晚期的退化提供了重要的基准。这反过来又引出了一个重要的见解，即许多临床疾病都与大脑中复杂的、分布式的、网络级别的变化有关，而不是单纯的局灶性异常。我们进一步强调，FC研究在支持跨诊断临床症状研究的多维方法以及在增强跨条件症状进展轨迹的多模态表征和预测方面发挥了重要作用。我们强调，FC提供了前所未有的机会，可以在临床条件下探测功能异常，而在其他情况下，大脑功能无法轻易研究，比如意识障碍。最后，我们提出了未来研究的高度优先领域，并承认FC方法使用的关键障碍，特别是那些与伪影去除、数据去噪和临床环境中的可行性相关的障碍。

1. 简介

科学家们认识到大脑是意识的器官后，通过分析大脑的结构和功能，寻找影响大脑功能的疾病的根源。从颅相学到现代神经影像学，人们提出了无数种方法——无论是否有证据支持——来解释影响全球人口的精神障碍。在神经影像学的广泛应用之前，大脑是一个相互连接的网络，功能系统分布在皮层。在过去几十年里，功能连接(FC)——或使用功能磁共振成像(fMRI)测量的不同大脑区域之间血氧依赖水平(BOLD)信号的统计依赖性——已经成为研究人类大脑网络功能障碍的一种日益普遍的方法(图1)。在功能障碍中，FC最常在清醒的“静息状态”条件下进行研究(无任务，揭示“内在的”或“自发的”FC)，但在技术上可以在多种情境和大脑状态下进行研究(例如，任务、睡眠、药物)。因此在本文中，我们主要关注静息态FC.

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图1 FC 成为探测脑功能广泛使用的工具

2. 我们从人类病人的FC中学到了什么？

2.1 几乎每个人都有内在的功能网络

在健康成人的大脑中，首次描述了由休息时BOLD FC衍生的内在功能网络。在发现静息态FC可以描绘和再现大脑中不同的大规模功能系统(例如，躯体运动、语言和默认模式网络)后，一个自然的问题是，当临床患者出现一个或多个系统的假定功能缺陷时，是否会出现FC空间模式的改变。在静息状态脑功能的早期临床研究中，研究人员主要使用假设驱动的方法来统计比较患者组和健康成人组的脑功能(例如，检查阿尔茨海默病(AD)中与记忆功能有关的默认模式网络。有统计学意义的FC改变在各种精神和神经疾病中被报道。然而，样本量很小(通常每组10 - 20个)，即使在调查相同的临床组时，不同的研究也开始出现相互矛盾的发现。

然而，在所有这些早期研究中有一个发现是一致的:所有患者都有内在的网络。也就是说，健康大脑中所描述的FC的空间分布——或功能结构——在几乎每一种临床疾病中都能找到(尽管描述FC缺失的罕见病例报告还有待进一步证实。例如，AD患者、肌萎缩侧索硬化症、神经性疼痛、自闭症谱系障碍(ASD)，精神分裂症(SZ)，甚至在植物人状态下。最近的研究证实，健康人群和精神疾病人群之间内在FC网络组织的相似性惊人地大，远远大于所发现的任何群体间差异 (图2A)。

此外，这种内在网络的一致功能结构在几个突出的临床例子中被保留了下来。例如，在面临严重临床指征(如高级别胶质瘤、难治性癫痫)的术前患者中，典型的固有网络很容易识别，通过对脑内植入电极的床边记录，可以可靠地证实同一个体FC的相同空间模式(图2B)。内在的网络组织甚至可以对严重的脑损伤和发育异常具有高度的弹性。胼胝体切开术或联合部切开术后，同位半球间FC部分保留 (图2C)。在半球切除术后，典型固有网络的组织被保存在完整的半球内 (图2D)。在额叶发育影响导致额叶结构几乎缺失的情况下，后默认模式和视觉网络FC保留了下来。一名在完整组织中遭受较大双侧围产期中风的青少年，其固有网络组织比例得到了保留。

综上所述，在高度多样化的临床样本中对FC的研究告诉我们，内在网络具有普遍的、广泛的、组织性的特征，似乎可以在整个人群中推广。在全球、全脑水平上，临床文献通常强调不同疾病和障碍之间空间FC模式的差异，但这些差异往往是非常小的，内在网络组织的惊人相似性在不同的健康和临床人群中被可靠地发现。这一知识已经(也只能)从广泛、广泛的对高度不同的临床人群的FC研究中获得。

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图2 几乎每个人都有内在的功能网络

2.2 FC阐明和扩展了脑功能成熟和衰老的原理

许多临床疾病本质上是神经发育(如ASD，注意缺陷/多动障碍或ADHD, SZ)或神经退行性(如AD，帕金森)。因此，描述一生中大脑的典型发育轨迹对于理解这些临床疾病是很重要的，因为这种描述可以提供一个基准来检查偏差。FC的研究在这一领域做出了重大贡献，在其他神经成像方法已经完成或已知的基础上，产生了新的应用和见解。在对典型发育和衰老的研究中，FC已经阐明并在某些情况下扩展了先前从结构MRI和基于任务的fMRI研究中获得的脑功能发育原理。

总之，发育性FC研究以重要的方式扩展了先前从结构和基于任务的MRI研究中收集到的信息。对神经发育和神经退行性疾病的FC研究进一步阐明，这些临床条件往往表现为偏离这些典型FC轨迹。随着胎儿和婴儿成像越来越普遍和青春期的地位考虑在发育FC的研究中,在这些最活跃的神经发育阶段我们可以获得一个更微妙的理解,因此在临床人群确定更精确的异常模式FC。

2.3 许多失调和疾病没有以前认为的那么“聚焦”

在全脑人类神经成像技术发展之前，临床神经科学历史上更重视将功能障碍定位到特定的大脑焦点区域，而不是大脑区域之间断开的重要性。早在Broca的失语症研究开始，并继续到20世纪对病人H.M.的顺行性遗忘的研究，许多大脑疾病和疾病都被认为是局部性起源。部分由于现有神经科学工具的局限性，研究人员通常通过研究局部脑区域的非典型结构或功能来解决影响大脑的临床问题。随着全脑神经成像技术和相关定量数据分析的出现，结构的临床研究(如基于体素的形态测量)和基于任务的激活。FC的引入部分是受这些发现的推动，并在早期神经影像学基础上建立了很大的基础，推动了专门关注网络水平功能障碍的临床研究。临床FC研究在如何影响一个网络内多个区域或多个网络的分布式大脑功能方面取得了显著进展。结合细胞水平对病变如何在大脑中扩散的理解，FC可以提供对病灶来源导致分布性功能障碍的大规模通路的机制见解。

FC进一步揭示了即使是有充分研究和确定的局灶机制的临床条件，也可以与对大脑功能的更分散的影响相关联。例如，缺血性中风对脑组织造成的局部损伤可导致远端FC的改变，这种改变超出损伤范围，跨越半球和网络。病变在功能网络结构中的位置(例如，连接中枢区域vs.外围区域)预测了病变对大脑整体功能(例如，模块化)和行为的影响程度。网络退化假说解释了这一现象，其假设是，局灶性功能障碍导致突触消失或重新连接，进而影响解剖学和功能连接区域。FC研究(特别是AD)表明疾病是通过不相邻但网络化的区域发展的，这一理论得到了显著推进。

综上所述,虽然连接脑功能障碍的相关性在一些临床条件(比如标记为断开综合症)一直被欣赏, 在几乎所有的大脑疾病和障碍的背景下，FC方式的出现在最近的鼓舞人心的一个主流关注大尺度,网络层面的病理发挥了关键作用。我们在本节中强调的关键例子说明了FC如何激发了新的理论，即症状是如何从连接过度、连接不足和异常的反相关的大脑功能网络中产生的。这些例子还说明了FC如何更好地表征特定紊乱或疾病的许多复杂性的神经基础，从而启发了治疗靶向功能网络干扰的新方法。

2.4 FC支持多维方法研究疾病

临床障碍和疾病的候选FC标记最初是使用病例对照分类方法确定的，这种方法依赖于离散组之间的比较(例如，患者vs.健康对照组)。然而，病例对照方法不能充分描述临床疾病的异质性。某些疾病的高共病性，以及一系列症状类型和严重程度，提示需要在临床人群亚群中研究FC，使用从正常到异常的一系列功能检查方法。目前，精神病学正朝着认知功能障碍的神经生物学评估的维度方法发展，如美国国家精神卫生研究院(National Institutes Mental Health)引入的RDoC框架所描述的那样。这一趋势与FC在精神病学中的应用日益流行同时出现。对跨健康和疾病的FC的分析为神经水平的维度框架提供了支持证据。其目标通常是通过整合多个层次的信息(从基因组学到神经回路再到行为)来确定临床人群的亚群，从而探索从正常到异常行为的所有功能维度。

越来越多的研究人员在维度分析中采用FC。它是一种标准的、广泛收集的测量方法(即，不是专门为特定条件设计的)，因此可以很容易地对不同临床条件下单独收集的数据集进行组合分析。FC的这一特征类似于其他标准扫描类型，如结构或扩散MRI。但重要的是，FC允许检查功能神经结构，或随着时间的推移大脑活动波动。此外，FC独特地加强了对跨诊断症状的早期、基于大脑的生物标志物及其发展轨迹的研究，因为任务没有行为混淆，而且儿童临床人群更容易忍受静息状态扫描，而不是遵守任务要求。

2.5 FC可与其他方法相结合，以增强疾病的表征

目前，没有明确的证据表明FC在预测风险或治疗反应方面优于其他成像方法(如结构MRI、任务fMRI、脑电图、脑磁图、正电子发射断层扫描等)，FC还不是诊断或预后的金标准临床工具。然而，有大量的经验证据指向它的承诺，以增强多模态表征障碍和症状进展的预测。例如，与对照组相比，在SZ和双相障碍风险青年中，FC和结构连接性之间的对应关系(通过扩散MRI评估)已被用来衡量功能僵化。在其他情况下，FC发现了比其他成像方式更广泛的对大脑网络的影响。同时采用PET-MR方法正开始解开神经炎症标志物和FC如何相互作用共同作为临床症状标志物的问题。在创伤性脑损伤中，除了弥漫性轴索损伤与弥漫性成像可观察到的结构脱节相关的减少外，弥漫性轴索损伤还与FC代偿性增加有关。在帕金森病中，通过结合FC与针对多巴胺能和代谢活动的成像模式，最近的一项研究表明，多巴胺耗尽的纹状体种子和感觉运动皮层区域之间的连接不足与皮质区域的代谢活动减少有关。如第2.3节所述，在AD中，FC通过显示tau蛋白和淀粉样蛋白病理的区域的网络性质，揭示了疾病传播机制的额外见解。

2.6 FC允许在以前对大脑功能的研究有限的情况下对功能异常进行表征

任务功能磁共振成像需要耐心的合作，在语言、运动或认知能力严重受损的情况下，它是不可靠的。静息状态FC克服了这一限制，因为它不需要患者主动参与就能探测大脑网络功能。

静息态FC还允许在子宫中探索脑功能发育的重大创新，阐明了母亲压力对大脑发育和婴儿期的影响。

3. 潜在临床应用的长期目标

基于目前FC研究取得的进展，可以确定未来在临床环境中使用FC的几个目标。首先，与精神病学远离DSM-类型诊断手册的运动一致，FC有潜力成为神经系统水平的生物标志物，用于诊断和监测疾病和疾病的进展。其次，基线FC评估可用于前瞻性预测单个患者的纵向临床结局(例如，转向疾病、未来症状变化或治疗反应)。第三，鉴于某些疾病中已知的FC机制，FC本身可以成为TMS或实时神经反馈等神经调节技术的治疗靶点。第四，了解FC的典型发育轨迹，可以生成基于FC的生长图表，对患者进行测量并与标准图表进行比较。这可能最终有助于疾病和紊乱的早期发现和干预。第五，FC可作为药物开发过程中治疗效果的替代指标。

4. 从FC了解更多临床疾病的障碍

4.1 概念障碍

在FC成功地应用于临床之前，仍存在一些关键障碍。首先，fMRI中观察到的FC产生的详细神经生理机制尚不清楚，这限制了在临床人群中发现的FC改变的可解释性。重要的是，了解临床疾病领域的发展势头推动了基础神经科学研究，从而对FC的机制产生了基本的认识。另一个重要的概念障碍是疾病的异质性，以及限制我们可靠地捕捉FC的这种可变性的因素。一个主要的概念障碍涉及FC捕获动态状态(即，个体内部的变化)和特征(即，可靠地表征个体之间差异的稳定特征)的程度的不确定性。该领域进展的另一个概念障碍是围绕大脑网络的术语和命名惯例缺乏共识。

4.2 方法学和技术障碍

在这个领域有几个突出的方法论挑战。小型单位点研究在FC临床文献中仍然很常见，特别是在高度专业化的人群中，这些人群可能很难招募到参与研究。在小型研究中，数据预处理和分析策略在实验室/机构之间有很大差异，通常根据研究人员的专业知识或偏好进行选择。因此，综合研究结果，并确定普遍性仍然是非常具有挑战性的。FC预处理和分析专用软件和计算管道的可用性在鼓励研究中采用更多标准化方法方面发挥了重要作用，但可能并不总是足够灵活，以满足用户的需求。由于在处理FC和其他类型的神经成像数据方面的最佳实践不断发展，这些公共资源以及一些研究人员首选的定制管道必须定期更新，以保持共识。未来在临床环境中的潜在应用将需要高效、用户友好的工具(例如，供临床医生使用)，提供有效、可靠和可推广的结果。

该领域的许多人认为，为了确定FC研究结果最终在个体水平上的临床意义，有必要进行涉及大数据的多位点研究。

与之相关的是，为了推动开放科学实践向前发展，数据采集协议的协调将越来越迫切。如果成像协议没有标准化，我们跨站点汇集临床数据集的能力将受到限制。

将信号从噪声中分离出来是神经科学所有分支学科都面临的挑战，并为FC研究提出了一个特别的问题，因为FC研究依赖于对具有高度重叠特性的信号的表征，而这些信号与fMRI数据中常见的噪声源具有高度重叠的特性。

5. 总结

在过去的20年里，FC在网络层面上显著地提高了我们对临床疾病和障碍的大脑基础的认识。我们回顾了FC提供的独特机会，如揭示内在功能架构的普遍性(章节2.1)和探测意识障碍中的大脑功能(章节2.6)。通过FC获得的知识建立在早期神经成像方法所建立的基础之上，如发展原理的扩展(第2.2节)和分布式中断(第2.3节)。FC的上升也与最近向跨诊断(章节2.4)和多模态成像(章节2.5)的转变相一致，并支持这种转变。所有这些因素共同促成了FC在临床神经影像学中的日益普及，因为研究人员的目标是最终将临床研究的发现转化为有效的护理。

与许多其他成功的临床工具相似，FC评估相对容易管理(尽管昂贵)，与其他工具相比，它可以提供关于患者病情的独特和补充信息。然而，由于一些具有挑战性的概念和方法学上的障碍，FC的临床应用仍然很少(第4节)。不同背景下的FC动态正开始解决必须克服的关键问题，以便在临床人群中获得对FC的更细致的了解。为了更直接的临床影响，针对FC识别的回路的神经调节可能提供疾病机制的因果验证和更精确的治疗方法的迅速发展。随着fMRI协议、分析技术和我们对FC产生机制的理解的令人兴奋的进步，我们有理由相信，从FC研究中产生的知识可能在不久的将来帮助临床医生更广泛地实现更准确和更个性化的诊断、预后和治疗。

参考文献：What have we really learned from functional connectivity in clinical populations?