从代谢的角度谈衰老和肿瘤的关系
引言
前一段时间在Bioart论坛上听了林圣彩院士的一个有关代谢研究的报告，感悟很多。特别是林老师提出的要想从代谢的角度控制肿瘤生长，不应该是去研究肿瘤细胞的代谢，而是应该把正常细胞的代谢搞清楚。因为肿瘤细胞的代谢已经是混乱的了，里面的代谢已经没有任何规律可循。虽然小编是做免疫的，对代谢本身了解不多，但是没有办法，代谢确实是细胞发挥功能的一个关键因素，特别是最近的一些研究都表明了代谢不仅可以调控免疫细胞的发育过程，还对免疫细胞的功能异常所引起的各种免疫性疾病至关重要。
大数据统计结果得知，随着年龄增长，患癌率逐渐增加，而老年人的癌症进展却远慢于同种癌型的年轻患者。这个现象突出两个问题：
1.老年人体细胞突变累积，以及由于免疫系统衰老引起的对肿瘤的监视能力下降，这可能是患癌率增加的两个主要原因；
2.同样的，老年癌症患者的细胞即使癌变也是相对衰老的细胞，代谢也相对不足，因此进展缓慢，那么带着这两个问题我们开始今天的分享。
核-线粒体信号调控细胞衰老
线粒体随着年龄增长产生的相关的变化与细胞衰老密切相关，除了在生物供能和生物合成方面的作用外，线粒体还是信号细胞器，将自身的适应性传递给细胞核，触发转录程序以适应对机体健康和衰老至关重要的稳态压力。细胞核核线粒体之间的信号调控是双向的，一般来说由细胞核发出的信号来调控线粒体的功能我们称之为顺行调控，反之为逆行调控。
而最新的研究表明，顺行信号(nuclear-mito)主要介导mtDNA编码基因的表达，促进线粒体功能；而逆行信号(mito-nuclear)则通过改变线粒体代谢产物水平或应激信号引起各种表观遗传变化，促进维持稳态和影响细胞衰老。
逆行信号允许线粒体将其适应状态传达给细胞核，以应对各种应激条件，如变形平衡应激、能量不足和活性氧（ROS）生成增加，从而调节核编码基因的表达以适应代谢。除了转录因子(TFs)，线粒体代谢物和应激信号可以作为二级信使与多种染色质修饰因子进行通信，影响基因表达以适应应激。因此，线粒体核信号在细胞稳态中起着至关重要的作用，破坏线粒体和细胞核之间的相互作用会导致衰老和与年龄相关的疾病。
线粒体-核压力信号可通过表观调控细胞寿命
随着年龄增长，细胞衰老进程不断加剧，线粒体应激可导致染色质重组和整体基因沉默。随着线粒体胁迫的开始，柠檬酸衍生的乙酰辅酶A的含量降低，诱导核小体重构、组蛋白去乙酰化酶(NuRD)复合体和同源框转录因子DVE-1在核内积累，从而降低组蛋白乙酰化，重组染色质结构。组蛋白H3K9甲基转移酶MET-2及其辅助因子LIN-65也促进线粒体胁迫期间染色质致密化和整体基因沉默。
同时，两个包含Jumonji C结构域(JMJDs)的组蛋白赖氨酸去甲基化酶，JMJD-1.2和JMJD-3.1，和乙酰转移酶CBP-1促进一个相对开放的染色质状态由H3K27me3和添加删除甲基乙酰基组蛋白在线粒体的蛋白的位点反应(UPRmt)基因保持转录主管国家UPRmt-TF ATFS-1激活转录的基因。
此外，线粒体功能障碍可产生ROS，作为信号分子调节表观遗传标记，如Rph1p介导的H3K36去甲基化，SET1介导的H3K4me3甲基化。同时，ROS介导的表观遗传变化反过来也可以改变调节线粒体代谢的基因表达，最终调节衰老和寿命。
肿瘤微环境的代谢竞争
线粒体是细胞营养物质有氧氧化的主要场所，包括葡萄糖、氨基酸和脂肪酸在内，主要都是通过三羧酸(TCA)循环和电子传递链(ETC)，这个过程是为静止的分化细胞生产能量的高效手段。然而，在增殖增加的时期，如免疫激活或细胞恶性转化为肿瘤后，细胞上调糖代谢的另一种途径，称为有氧糖酵解。有氧糖酵解虽然在生成ATP方面效率较低，但可以更快地代谢葡萄糖，有效地处理多余的碳和再生NAD+，同时保留合成代谢过程中的线粒体酶活性。
糖酵解中间体通过其他重要途径，如磷酸戊糖途径、一碳途径和己糖胺生物合成途径。这些途径支持对高度增殖细胞至关重要的细胞过程，如脂肪酸和核酸的合成。在细胞剧烈增殖的情况下，谷氨酰胺代谢途径也上调。谷氨酰胺除了为TCA循环提供碳骨架，维持氨基酸、核酸和脂肪酸生物合成的中间体(这一过程被称为糖回补)，也是氨基酸和核酸合成所使用的氮的主要来源。
这些细胞还上调广泛的氨基酸转运体，并保持严格控制的氧化还原平衡，主要是通过NADPH的合成。肿瘤微环境(TME)中的许多细胞表达胞外酶，如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、精氨酸酶1(ARG1)和CD73，它们消耗营养物质，同时增加免疫抑制代谢物，如kynurenine和adenosine。与混乱的微血管系统一起，这些代谢适应可能对TME的代谢构成产生深远的影响，导致重要营养物质的消耗、缺氧、酸中毒和产生免疫毒性代谢物.
肿瘤微环境(TME)的代谢环境是代谢重编程的集中体现，其中营养剥夺、缺氧和有毒代谢物是TME中，肿瘤细胞面对和抑制T细胞等杀伤性免疫细胞代谢和功能的主要方式。TME的代谢环境对免疫细胞反应的影响可以根据越来越多的临床前、转化和临床研究文献进行预测和干预。从而通过反其道而行之，干扰肿瘤细胞的代谢而帮扶免疫细胞的代谢。
展望
通过上述对细胞衰老机制的解读，我们了解到了一些通过代谢来控制细胞衰老的关键因素。于是，我们可以通过深入研究细胞衰老的调控机制，来干扰由于年龄增长而引起的各种细胞衰老的进程。简单的说就是抑制免疫细胞衰老，使它们依然可以维持较好的肿瘤杀伤功能；同时诱导肿瘤细胞衰老，使它们更容易被机体清除。这样双管齐下，可能达到更加理想的肿瘤治疗效果。
但同时我们不可忽略的一件事就是细胞代谢有很强的时空效应，即改动每一种代谢都可能引起一系列细胞相关的功能同时改变，这主要是和代谢流迅速以及代谢酶分布广泛有关。因此如何做到特异性对细胞某一条代谢通路进行编辑是研究的重点同时也是难点，但随着生物科学技术的不断进步，特别是单细胞测序系列和高分辨率的质谱技术，相信未来我们对细胞代谢的研究会更加深入。
[参考文献]
[1]Zhu D, Li X, Tian Y. Mitochondrial-to-nuclear communication in aging: an epigenetic perspective. Trends Biochem Sci. 2022 Apr 6:S0968-0004(22)00067-6. doi: 10.1016/j.tibs.2022.03.008. Epub ahead of print. PMID: 35397926.
[2]Leone RD, Powell JD. Metabolism of immune cells in cancer. Nat Rev Cancer. 2020 Sep;20(9):516-531. doi: 10.1038/s41568-020-0273-y. Epub 2020 Jul 6. PMID: 32632251; PMCID: PMC8041116.