单细胞切病理 || 免疫与炎症

作者 | 周运来

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望之，图谱又成新篇章；闻之，倾听细语达针意；问之，格物穷通在腠理；切之，脉脉相通一点通。欢迎来到《单细胞切病理·2022五一系列》。

在医学生回答过什么是正常的（发育），什么是不正常的（病变）问题过程中，会遇到另一个问题：什么是‘自己’，什么是‘非己’。因为‘非己’往往会带来不正常的反应。而在我们讨论‘自己’和‘非己’的时候，几乎都是以细胞为单位的。我们不会说：这个氧原子不是人类的而是空气的。

在这一期的单细胞切病理，我们就来谈一下这‘自己’和‘非己’的学问：免疫与炎症。

免疫与炎症在一种疾病种正在被广泛研究，它就是众病之王，癌症，它的发生发展过程为我们展示了癌细胞如何巧妙地集成正常细胞的功能，形成与人体循环系统持续互动的血管支持体系。而在我们病理学概念中，炎症，也只有当生物进化到具有血管时，才能发生以血管反应为中心环节，同时又保留吞噬和清除功能的复杂而完善的炎症反应。

炎症，百病之因

像癌症一样，炎症，也不是一个单一的疾病，它几乎可以遍布人类的所有器官。公元一世纪的罗马医生Aurelius Cornelius Celsus（公元前25年－公元50年）描述了炎症的四种基本症状——发热(热)、疼痛(痛)、发红(红)和肿瘤(肿)——这是一段拉丁语，今天的医学院学生还在学习——这些急性炎症的局部表现。人类的众多疾病都可以倒推到炎症身上，医学上的四骑士——冠状动脉疾病、糖尿病、癌症和阿尔茨海默氏症——可能骑着同一匹马:炎症（Inflammation）。

炎症是组织损伤、抗损伤和修复的动态过程，主要包括五个过程：

• 各种损伤因子对机体的组织和细胞造成损伤
• 在损伤周围组织中的细胞识别损伤因子以及组织坏死物，产生炎症介质
• 炎症介质激活宿主的血管反应以及白细胞反应，使损伤局部的血液循环中的白细胞及血浆蛋白渗出损伤因子所在的部位，稀释、中和、杀伤及清除有害物种
• 炎症反应的消退和终止
• 实质细胞核间质细胞增生，修复受损伤的组织

可以看出像免疫反应一样，炎症反应中细胞也是主角。或者说，炎症反应必然伴随免疫反应。

在炎症反应中我们可以看到的单细胞数据分析方法有：

• 细胞增殖/分化：当机体受到轻微损伤，血液中的中性粒细胞就已足够应付，但损伤较重时，这些量就不够了，这时骨髓中存有的中性粒细胞前体就开始分化成熟，释放进入血液。
• 细胞间的通讯：中性粒细胞的动用比较迅速，一般在损伤后的1h内就能完成转移。损伤24-48h后单核/巨噬细胞登场。

当然单细胞测序能为我们带来的远不止这些，仅就粒细胞而言，又有着很大异质性：细菌感染引起中性粒细胞增加；寄生虫感染核过敏反应引起嗜酸性粒细胞增加；一些病毒感染选择性地引起单核巨噬细胞或者淋巴细胞比例增加。可见炎症对于细胞类型也也是有特异性的，那么在外面可以一次性观察成千上万个细胞的所有转录本的时候，单细胞转录组数据能不能为炎症提供分类分型上的参考呢？

答案是肯定的，而且很容易看到，已经有不少炎症病理研究者这样做了。下面就是让我们看一个例子，研究者基于单细胞测序得到的免疫图谱可以为人类慢性炎症皮肤病提供分类启发。

作者在分子水平上定义了人类炎症性皮肤病的主要分类，并描述了一种定量方法来分类不确定的病理炎症实例。为了让这种方法进入科学界，并创建了一个原理证明网络界面( proof-of-principle web interface ，RashX)，在这里，科学家和临床医生可以在他们的TH2/TH17转录框架中可视化他们的患者水平的皮疹单细胞转录组数据。

得益于通量和灵敏度的极大提升，发现新的细胞类型和状态也为单细胞技术在免疫和炎症研究中广泛应用。

在得到新型的细胞类型/状态亚群之后，我们往往要问：它是如何发挥功能的？它为什么在这里？这时候，我们就可以利用它的全转录组和（T/B细胞的）VDJ测序来回答这个问题。尽管我们已知免疫和炎症的细胞信号通路主要包括：

• Jak/Stat signaling；
• NF-kB signaling；
• Wnt signaling；
• Toll-like recptor siganling；
• B cell receptor signaling；
• T cell receptor signaling.

但是，细胞类型特异的信息还很多，在找到细胞类型特异性之后，在分子水平的特异性可以为我们找到新的标志物。如：

• Cell type–specific genetic regulation of gene expression across human tissues
• Cell-Type-Specific Complement Expression in the Healthy and Diseased Retina
• Cell-type-specific analysis of alternative polyadenylation using single-cell transcriptomics data

细胞水平与分子水平和结合能够为我们提供关于免疫和炎症的系统性见解。

血液系统是各种重要免疫和炎症的重要载体，也是各种免疫和免疫事件发生的主要场所。单细胞技术像一个高通量的扫码系统，可以帮助我们快速勘探血管中各类细胞的分化发育、相互作用、功能变化等。这些信息可以开拓我们对炎症和免疫细胞的理解范畴。

# 主要参考资料
病理学，步宏 李一雷主编，人民卫生出版社，2018
细胞病理学，刘树范 阚秀 主编，中国协和医科大学出版社，2011
医学免疫学，周光炎 主编，科学出版社，2019
Computational-method-for-single-cell-data-analysis，2019
Inflammation: A unifying theory of disease?，2020
Classification of human chronic inflammatory skin disease based on single-cell immune profiling，2022
Defining inflammatory cell states in rheumatoid arthritis joint synovial tissues by integrating single-cell transcriptomics and mass cytometry，2019
人类疾病动物模型，刘恩岐 主编，人民卫生出版社，2014
协和听课笔记（病理学），阚晨 管慧主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（诊断学），童璐莎 祝喻甲主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（生物化学喻分子生物学），李晗歌 吴春虎主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（医学免疫学），朱晨雨 杨寒主编，中国协和医科大学出版社，2020

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