单细胞切病理 || 环境与遗传

作者 | 周运来

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南甜北咸,东辣西酸。地域的差异也带来环境、营养与文化的差异。在国外也有”You are what you eat.“这样的谚语，在环境面前我们总是不断与之做着物质和能量的交换。

单细胞切病理的前两讲里，我们做了讨论了什么是正常，什么是不正常；什么是自己，什么是非己。今天我们讨论病理中的先天和后天以及单细胞技术在这方面的新兴实践。

在技术高度发展的今天，通过大量的动物实验以及人体观察和实验，人们对疾病有了更深入的理解和更科学的认识。认为疾病是在一定病因的作用下机体内稳态（homeostasis）调节紊乱而导致的生命活动障碍。在疾病过程中，躯体（组织与细胞）、精神以及社会适应性上的完好状态被破坏，机体进入内环境稳态失衡、与社会环境不相适应的状态。

在病理研究中病因的来源有：

• 遗传因素
• 环境因素
• 营养因素
• 个人暴露
• 心理因素

以个人暴露为例，研究较多的是饮酒和吸烟，这两个因素已经成为现代成年病例上像年龄一样的必须面对的选项。吸烟会不会导致癌症这段公案已经在20世纪了结，事实上吸烟会促进血小板聚集，促进血栓形成，增强心肌能量代谢障碍。吸烟与心血管疾病、肺癌、气管炎、肺气肿都有着强联系。当我们把吸烟的行为与人类的生活史结合在一起，通过单细胞测序技术，可以看出它对人类的影响可以说是持续的、全面的。

研究者用EBs（embryonic body）的scRNA-seq来研究尼古丁对hESC（human embryonic stem cell）分化的影响。发现尼古丁暴露降低了细胞活力，增加了活性氧(ROS)，导致了EBs的异常形成和分化。尼古丁暴露也改变了内皮细胞、基质细胞和肌祖细胞的细胞周期。此外，尼古丁引起谱系特异性效应以及细胞-细胞通讯失调。

在营养性疾病（nutritional diseases）中，讨论的较多的是肥胖症（obesity）。热量摄入多于热量消耗使脂肪合成增加时肥胖的物质基础；活动较少、体育端来你不足、产后休养等导致热量消耗不足也是肥胖的原因。环境、遗传以及精神因素在肥胖的发病机制中起着重要的作用，尽管三者并没有像刀光剑影那样直接作用在我们的机体上。

白色脂肪组织(WAT)是能量储存和系统代谢稳态的重要调节因子。利用单细胞转录组学和流式细胞术，作者揭示了健康瘦人和肥胖人WAT间质血管部分的大规模全面细胞图谱。报道了在肥胖WAT中积累的脂肪固有淋巴样细胞、树突状细胞和单核细胞来源的巨噬细胞的新亚群和发育轨迹。文章中，对细胞配体受体相互作用和肥胖富集信号通路的分析表明，瘦WAT的免疫调节机制转变为肥胖WAT的炎症网络。这些结果提供了健康人WAT内稳态和炎症回路的详细细胞景观。

不管吸烟喝酒还是营养性疾病，要引起疾病都要回到细胞这个生命的基本单元上来发挥、表现作用。环境和营养疾病是外在的疾病，主要由人类所处的环境和生活习惯引起。但是另一类，似乎与生俱来：遗传性疾病。

遗传，你的名字是无可奈何。但是随着我们对遗传的理解，遗传除了细胞核面的不可改变的部分，还有一部分遗传其实是来自父母的环境和生活习惯。在这个意义上，遗传是积累的结果，或远或近。

遗传性疾病在亲代和子代之间呈垂直传递并按一定比例出现，具有家族聚集的特点，而且绝大多数遗传病表现为先天性和终身性。另一个令人痛心的消息是，基因导致的遗传病在儿童中较为常见。

为了减少出生缺陷的发生，世界卫生组织提出了“出生缺陷干预三级预防”措施。

出生缺陷三级预防是什么

• 一级预防：婚检、孕前检查
• 二级预防：产前筛查、产前诊断（染色体结构异常）
• 三级预防：新生儿疾病筛查（单基因隐性遗传病）

当我们回顾单细胞技术的应用历史，不难发现，这项技术早期主要的应用领域就是胚胎发育。在利用单细胞技术研究人类正常胚胎发育领域中，汤富酬老师利用单细胞技术体系对人类早期胚胎以及生殖系细胞的基因表达调控网络进行了深入研究（Nature,2014; Cell,2015; Nature,2018; CellStemCell,2017,2018），得到关于人类胚胎和生殖系细胞发育的一系列发现：

• 人类胚胎发育的重要表观遗传学调控机理，例如，发现人类植入前胚胎的DNA甲基化重编程过程是基因组全局大规模去甲基化和重要基因组区域从头加甲基化之间复杂动态平衡的结果（NatureGenetics,2018）。
• 人类植入前胚胎中父、母源基因组DNA甲基化以及染色质状态的不对称分布在发育重编程过程中的逆转，揭示了父、母源基因组DNA甲基化等表观遗传信息在胚胎发育过程中的不对称传递（NatureCellBiology,2018）。
• 人类胚胎生殖细胞异步发育过程中的全部重要阶段和关键节点以及生殖细胞-微环境细胞之间的协同发育关系（CellStemCell,2017），深化了对人类早期胚胎和生殖系细胞发育以及表观遗传重编程过程的认识。

这对我们理解遗传疾病和儿童疾病有着重要的意义，只有知道了正常的，才能定义不正常的。单细胞技术以其高灵敏度、多组学的特点在解析遗传性疾病和婚前、孕前、产前、新生儿各阶段中都有应用场景，特别是在我们得到正常的发育细胞图谱之后。

器官发育过程涉及不同细胞类型的协调;细胞类型特异性基因网络的失调导致出生缺陷（birth defects），影响5%的活产儿。先天性心脏缺陷是最常见的畸形，是由离散的心脏祖细胞亚群的破坏引起的，但单个祖细胞的转录变化导致器官水平缺陷的原因尚不清楚。研究者使用单细胞RNA测序来询问在正常和异常心脏发育过程中特定的早期心脏祖细胞，揭示了特定细胞亚群的失调是如何造成灾难性后果的。

细胞，作为生命体的基本单元，也是人类遗传的基本单元，在某种程度上，也可以说是人类躯体与环境相互作用的基本单元。病理学作为研究疾病的病因、发病机制、病理变化、结局和转归的医学基础科学，单细胞技术的应用，可以在单细胞水平上解析环境和营养性疾病的起因和机制。作为遗传物质的载体，打开细胞的世界，也为我们摸清楚遗传病和儿童病的机制和病理变化。

# 主要参考资料
病理学，步宏 李一雷主编，人民卫生出版社，2018
细胞病理学，刘树范 阚秀 主编，中国协和医科大学出版社，2011
医学免疫学，周光炎 主编，科学出版社，2019
Computational-method-for-single-cell-data-analysis，2019
https://m.thepaper.cn/baijiahao_4037115
Single-cell analysis of cardiogenesis reveals basis for organ-level developmental defects，2019
人类疾病动物模型，刘恩岐 主编，人民卫生出版社，2014
协和听课笔记（病理学），阚晨 管慧主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（诊断学），童璐莎 祝喻甲主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（生物化学喻分子生物学），李晗歌 吴春虎主编，中国协和医科大学出版社，2020
协和听课笔记（医学免疫学），朱晨雨 杨寒主编，中国协和医科大学出版社，2020

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