Theta脉冲刺激在重度抑郁症急性治疗中的应用:系统回顾和荟萃分析

重度抑郁症(MDD)患者可能难以治疗或有禁忌症，因此无法使用抗抑郁药物治疗。重复经颅磁刺激(rTMS)等替代疗法不断发展，其中包括与传统rTMS相比具有优势的θ脉冲刺激(TBS)。本研究的目的是确定和荟萃分析所有随机对照试验(rct)的疗效数据，调查TBS作为一种治疗重度抑郁症的方法。已发表的随机对照试验(rct)报告(2010年1月1日至2020年10月23日)通过在计算机化数据库中系统检索来确定，然后对单个报告进行纳入审查。纳入标准包括初级诊断的MDD，为期一周的10个疗程的治疗，以及任何形式的TBS治疗。使用Cochrane GRADE方法学和PRISMA标准对单个试验进行评估。纳入了10项rct的数据，代表667名患者。其中，8项随机对照试验比较了TBS与假治疗，1项随机对照试验比较了TBS与标准rTMS(即，对左背外侧前额叶皮层进行高频刺激[HFL])。证据质量评估结果表明，在汉密尔顿抑郁量表(HRSD)测量的反应上，TBS优于虚假。TBS与rTMS的HRSD反应率比较无统计学差异。TBS和rTMS副作用发生率无统计学差异。TBS与伪TBS的积极作用以及TBS与标准HFL rTMS的非劣效性的发现支持了TBS治疗抑郁症的持续发展。

1 简述

新形式的重复经颅磁刺激(rTMS)最近被开发出来，包括用于治疗重度抑郁症(MDD)的θ波脉冲刺激(TBS)。TBS治疗时间通常仅持续3个10分钟，而传统的rTMS治疗时间(即在左半球的10hz刺激[HFL])可持续40分钟。TBS治疗速度更快，可以增加治疗能力，并降低每次治疗的成本。此外，每日TBS会话的简短性，使承担一个疗程更方便和方便的患者的工作安排或其他时间承诺。

几种不同的TBS临床方案已显示出治疗重度抑郁症的有效性：应用于左背外侧前额叶皮层(DLPFC)的间歇性TBS (iTBS);连续TBS (cTBS)应用于右侧DLPFC;和连续双侧cTBS/iTBS依次应用于右侧和左侧DLPFC，在同一会话中。针对重度抑郁症患者的随机临床试验(rct)的系统综述和meta分析表明，不同形式的TBS的抗抑郁反应大于虚假刺激的反应，其结果由汉密尔顿抑郁评级量表(HRSD)定义。然而，迄今为止，还没有系统的综述和元分析方式对TBS和HFL rTMS治疗方案的临床结果(例如，分类反应和缓解率)进行直接比较。此外，自2017年以来已经发表了新的随机对照试验，因此对当前可用的已发表数据进行全面研究是重要的。

我们对使用8字形TMS线圈的MDD患者的TBS进行了最新的系统回顾和荟萃分析。主要目的是评估所有发表的、同行评议的、比较TBS(单侧或双侧)与HFL rTMS或假性治疗的随机对照试验。我们还研究了治疗重度抑郁症的相关且被广泛接受的临床结果/终点。

2 方法简述

对电子数据集进行了有系统的检索，目的是包括经同行评议的手稿和摘要的所有语言。重复发表的研究被排除，除非有额外的新数据可以从原始研究中提取。

两位作者评估了在随机化、治疗分配、盲法(患者、治疗临床医生和治疗评估者)、损耗、选择性报告和其他领域的偏倚风险。每个领域的偏见风险被评分为低，不清楚，或高。在Cochrane偏倚风险工具中描述了每个领域的结果。还生成了一个漏斗图来检查发表偏倚。纳入研究的偏倚风险的结果摘要包括在附录2中，以及被排除的研究的列表和原因。

3 结果

3.1 文献研究

我们筛选了195篇从PubMed、EBSCO/CINAHL和CENTRAL检索出来的文章;其中23例纳入评估。最终10篇文章被纳入meta分析。图1中的流程图描述了为定性回顾和荟萃分析选择研究的步骤。

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图1 PRISMA流程图

3.2 偏倚评估的风险

在10项研究中，有4项研究的随机化序列(即用于随机分配的方法)具有低偏倚风险。在10项研究中，有7项盲法参与者和实施治疗的人员的偏倚风险较低。10项研究中有8项结果评估的偏倚风险很低。在五项研究中，在参与研究的参与者中有很高的流失率。三项研究选择性地报告了信息，包括结果部分，但没有在方法部分中确定其作为终点。一项研究有潜在利益冲突的证据，例如，调查人员或合著者向资助试验的公司披露了作为顾问的报酬。图2和图3分别显示了偏倚风险图和汇总。发表偏倚也通过漏斗图进行评估(图4)，在水平方向上确定效应估计(风险比)，在垂直方向上确定标准误差。结果图类似于一个对称的倒漏斗，因此反映了在定义为HRSD从基线下降50%的应答结果上没有发表偏倚。

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图2 偏差图的风险

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图3 偏差总结的风险

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图4 发表偏差的漏斗图

3.3 临床结果

3.3.1 HRSD反应

6项研究评估了分类反应(在17项或21项量表上，从基线HRSD总分减少50%;一项研究没有确定TBS组与假手术组在治疗第16周结束时HRSD项目的数量。TBS组中有应答者的数量显著高于假手术组(图5)。这一结果也使用GRADE profile进行了评估(附录4)。由于TBS对HRSD反应有较大的影响，相对于sham，证据质量被分级为高，表明对干预效果的估计具有较高的可信度。根据图5和附录4，根据交叉设计研究中数据的呈现方式(不提取假数据)，Desmyter等不能纳入定量分析。然而，它确实表明，39%(18/46)的治疗抵抗性抑郁症患者的HRSD评分下降了50%。活性TBS和活性rTMS患者的HRSD反应率比较(3项研究纳入分析)在2个12周的评估期间，两种疗法之间没有统计学差异（图6）。

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图5 HRSD评分从基线TBS与假TBS相比降低50%(分类反应)

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图6 从基线TBS与TMS的HRSD反应率

3.3.2 HRSD百分比变化

三项研究检查了治疗2 - 6周后HRSD与基线评分的百分比变化。在包括所有三项研究的meta分析中，TBS与sham的分析在这个端点上没有统计学差异 (图7)。基于高异质性，我们对Li等人的数据进行了敏感性分析，试验排除(基于这一事实没有统计上的显著差异HRSD变化百分比与李et al . 2020和有统计上的显著差异,其他2研究有利于TBS),导致显著HRSD变化百分比从基线支持TBS。(请参阅下面的讨论部分详细阐述这一结果的敏感性结果)。在比较TBS和rTMS的研究中，当分析2 - 6周治疗期间的HRSD百分比变化时，结果同样没有发现有统计学意义的差异 (图8)。

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图7 HRSD百分比改变，TBS和sham

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图8 HRSD百分比改变，TBS和TMS

3.3.3 HRSD缓解

在一项(TBS vs. sham)研究中，分类缓解被定义为HRSD(21项)的最终评分<11分。作者报告11周后缓解率无统计学差异。两项研究通过终点HRSD(21项)评分为≤7和来定义缓解;TBS和rTMS在第2周和第12周、第1周、第15周的meta分析结果中没有统计学差异。然而，支持TBS的结果接近统计学意义 (图9)。

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图9 HRSD缓解，TBS 和 TMS

3.3.4 白氏抑郁症量表

两项比较TBS和sham治疗16周后beck depression inventory (BDI)总评分从基线到治疗后终点的绝对减少情况进行了评估。TBS组与假手术组间差异无统计学意义 (图10)。

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图10 dDBI响应，从基线TBS和sham

3.3.5 副作用事件

从比较TBS和假治疗的rct报告中，将所有不良事件数据外推为每个事件的病例数。副作用包括严重(如自杀、住院)和非严重(如头痛、头晕、恶心、疼痛)两类。TBS组和假手术组在评估所有副作用事件时差异无统计学意义 (图11)。

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图11 副作用事件，TBS和sham

4 讨论

与之前的meta分析一致，当前的分析结果表明，TBS后MDD患者的缓解率显著高于sham患者，即HRSD降低50%。根据GRADE评估的这一分类反应结果的巨大治疗效果，我们发现这一发现的证据的强度和质量是很高的。使用相同工具(HRSD)来定义反应的研究结果具有一致性，使用其他工具得出的结果也具有一致性，所有研究结果都倾向于TBS而不是假试验。这可能预示着我们的发现的稳健性，即TBS对MDD有积极的临床效果。

在存在高度异质性的情况下(即在TBS与sham比较的HRSD百分比变化分析中)，我们发现，排除其中一项研究(Li et al.， 2015)会导致支持TBS的具有统计学意义的差异。被淘汰的Li 2020与其余纳入的研究的区别在于，Li 2020包括的患者只接受一种药物治疗，然后在开始刺激治疗前两周内保持药物自由。剩下的两项研究都要求对至少两项药物治疗试验产生耐药性;在研究治疗之前和期间，受试者也一直在服用稳定的抗抑郁药物。在排除Li等人后纳入meta分析的两项研究中，可能由于纳入了相对更大的药物耐药性人群或更严重的抑郁症患者，临床效果的较大差异(以HRSD的百分比变化衡量)可能会出现。因此，Li 2020中发现的这种较低的临床疗效变异(可能是因为对TBS治疗效果的耐药性较低)与Li 2014和Plewnia 2014中发现的较宽的疗效变异不同。

我们的研究更新的数据扩展了先前报道的比较TBS和标准HFL rTMS的系统回顾和meta分析文献，表明在一些经过验证的临床医生和自我报告工具(包括HRSD、IDS-30、QIDS-30、MARDS和BSI)上，疗效和/或缓解结果没有统计学意义的差异。在一个标准的急性病程后，TBS的疗效与标准的rTMS的疗效在统计学上没有差异，我们注意到这种无统计学意义的差异也持续了8 - 12周。基于已发表的rct报道的事件，我们还发现TBS和HFL rTMS治疗在安全性/不良事件方面没有显著的统计学差异。鉴于TBS相对于标准HFL rTMS的显著优势，即每日刺激疗程的持续时间显著缩短，TBS结果的非劣效性结果对于制定当前抑郁症患者的护理标准具有显著的潜力。纳入meta分析的3个比较TBS和rTMS的研究代表了482名患者，显示了两种治疗方法的一致性。然而，在类似类型试验中报道更多患者之前，应该谨慎地看待这些发现。

TBS的耐受性良好。我们发现损耗率(合并dropout率)TBS很低在五个研究中,即使它有点高(10 ~ 12%)在其他五个HFL rTMS研究,这些率仍远低于抗抑郁药物治疗平均25%消耗报告。虽然这项荟萃分析支持TBS治疗重度抑郁症的初步疗效，但关于给予TBS的最佳方法仍有疑问。

首先，虽然TBS和其他形式的rTMS治疗在重度抑郁症患者群体中的反应率可能相似，但仍不清楚这些治疗对单个患者是否等同。

其次，重要的是要注意几个可能影响研究结果的因素，包括：在使用脉冲次数方面，TBS方案和本文所回顾的患者存在相当大的异质性;刺激部位的数量;事实上，一些试验允许在试验期间继续用药;RCT登记前失败试验数。

第三，在之前的系统回顾中，一个值得关注的问题是缺乏治疗结束后的随访评估。

最后，最近有兴趣使用每日不止一次的TBS治疗来加快治疗反应。

TBS对重度抑郁症的积极作用的发现证实了之前的荟萃分析，扩展了之前的发现，并支持了应用TBS方案治疗神经精神障碍(如重度抑郁症)的日益增长的兴趣。该技术可能提供了一个机会，在同等的安全性/副作用事件的情况下，获得更大的时间和成本效益的治疗。

参考文献：Theta burst stimulation for the acute treatment of major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis