肿瘤免疫仅仅是看冷热吗？

最近看到了一个肿瘤免疫微环境的数据分析好文章，是：2022开年发表在CELL杂志的文章：《Discovering dominant tumor immune archetypes in a pan-cancer census》，链接是：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.004 ，该研究从肿瘤微环境里面的基质细胞和免疫细胞（T细胞和髓系）的3种特征出发，然后把T细胞扩充为普通CD4和CD8细胞，以及调控T细胞这样的3种特征，然后把髓系也扩充为 monocytes, macrophages, cDC2, cDC1, and pDCs 这样的特征，非常的精彩。

绝大部分的肿瘤研究单细胞研究我介绍过 CNS图表复现08—肿瘤单细胞数据第一次分群通用规则，这个第一次分群规则是 ：

• immune (CD45+,PTPRC),
• epithelial/cancer (EpCAM+,EPCAM),
• stromal (CD10+,MME,fibo or CD31+,PECAM1,endo)

所以免疫细胞和基质细胞的重要性不言而喻啦，其实基质细胞也是丰富多彩，不过目前学界的主流仍然是集中在主流免疫领域，而根据免疫状态，肿瘤通常是被归类为：“hot” (immune infiltrated) or “cold” (sparsely infiltrated)，详见 2017 年 1 月，Daniel Chen 提出了一个新的癌症免疫表型 ，可以看作是免疫冷肿瘤与热肿瘤的升级版。Daniel Chen 将肿瘤分为 3 种表型：免疫炎症型，免疫豁免型和免疫沙漠型。

免疫炎症型（immune-inflamed tumor）的肿瘤内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润，处于激活或半激活状态。ICI 容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

免疫豁免型（immune-exclude tumor）肿瘤细胞周围也有大量免疫细胞存在，但免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核，而是被限制在肿瘤细胞的外围基质。

免疫沙漠型（immnue-desert tumor）无论在肿瘤细胞内核和外围基质均缺乏 T 细胞。免疫沙漠型和免疫豁免型均被认为是非免疫感染表型。

但是很明显，这样的分类太粗放了，所以本文作者把免疫细致到了淋巴系和髓系，以及各自的亚群水平。

3个特征把肿瘤分成6类

第一步是关心肿瘤微环境里面的基质细胞和 淋巴系和髓系组成的免疫细胞，但是淋巴系里面作者仅仅是关心T细胞而已，忽略了B细胞。

可以看到，基质细胞，T淋巴细胞，髓系免疫细胞可以把肿瘤样品分成6类，如下所示：

肿瘤样品分成6类

其实如果是每个因素高低分组，两两组合理论上应该是8组。

6个特征把肿瘤分成8组

接下来就是吧T淋巴细胞区分成为了普通CD4和CD8细胞，以及调控T细胞这样的3种特征，把肿瘤分成8组，如下所示：

把肿瘤分成8组

10个特征把肿瘤分成12组

然后把髓系也扩充为 monocytes, macrophages, cDC2, cDC1, and pDCs 这样的特征，可以看到这个时候的10个特征是区分成为了12种不同的肿瘤状态。

12种不同的肿瘤状态

这个时候已经是没办法简单的每个因素的高低分组然后排列组合啦，如果纯粹的数学计算应该是2的十次方，是1024种不同肿瘤状态，这样的区分免疫实际的临床意义。而且所谓的不同的10个因素都是有内部关系的，一般来说简单的降维就可以把它们归纳整理成为了三五个决定性的抽象因素来进行肿瘤状态分组。

该研究的作者们自己测序了 364 fresh surgical specimens across 12 tumor types的转录组数据，而且还对流式细胞分选后的样品做转录组测序，包括：

• (1) “live”: all viable cells at the time of sorting
• (2) “Tconv”: sorted conventional CD4+ and CD8+ T cells
• (3) “Treg”: CD25+ CD4+ (enriched for regulatory) T cells
• (4) “myeloid”: lymphocyte-negative HLA-DR+ (enriched for myeloid) cells
• (5) “stromal”: CD45− CD44+Thy1+ cells
• (6) “tumor”: all other CD45− cells

这些数据比传统的TCGA数据好很多。