内布拉斯加大学医学中心王东JCR：地塞米松大分子前药温敏水凝胶用于治疗风湿关节痛

【文章题目】

地塞米松大分子前药温敏水凝胶用于治疗风湿关节痛 Volume 339, 10 November 2021, Pages 484-497 https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2021.10.007

【研究内容】

近期，美国内布拉斯加大学医学中心的王东教授团队在《Journal of Controlled Release》期刊2021年第339期上以题为“Thermoresponsive polymeric dexamethasone prodrug for arthritis pain”发表研究论文。该团队在过去近二十年间专注于研究对糖皮质激素（Glucocorticoid, GC）前药的研发，利用靶向性大分子基纳米前药载体递送地塞米松（Dex，常用强效GC），用于治疗类风湿疾病，如类风湿性关节炎、红斑狼疮性肾炎等。

基于以上工作，该团队在本文中首次提出大分子基地塞米松前药，无需另加辅料直接制成温敏水凝胶的概念。通过调整大分子前药的分子量和药物含量，可以使其在体温下迅速形成凝胶。该剂型提高了药物在注射位置滞留时间，并协助未被利用的药物迅速经肾排出体外。该设计不仅提高了药物在病患局部浓度，也减少了其在体内其他脏器的分布，从而减少了周身副作用。

关节内注射GC 常用于骨关节炎和类风湿性关节炎的临床治疗。但其应用受限于其相对较短的半衰期，和一系列严重的副作用。为了提供持续的疗效并提高 GC 的安全性，王东教授团队此前开发了一种基于N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）共聚物的Dex前药 （P-Dex）。

团队意外中发现，通过将前药中Dex含量提高一倍，P-Dex的水溶液表现出热响应特性。在4°C下该水溶液为稳定，澄清的低粘度液体。在30°C或更高温度下，该水溶液可以迅速转变为稳定的水凝胶（ProGel-Dex）。关节腔注射后，P-Dex溶液形成水凝胶，可在关节中滞留 1 个月以上。 随着该水凝胶逐渐溶解，释放的水溶性聚合物前药（P-Dex）被吞噬性滑膜细胞迅速吞噬内化，并在细胞溶酶体内酸解，以释放游离的地塞米松。通过持续不断的前药释放，该剂型可以在病患关节长期提供游离的地塞米松，从而持续改善炎症性关节炎和骨关节炎啮齿动物模型的关节炎症和相关关节疼痛。

由于ProGel-Dex 的分子量 (6.8 kDa) 很低，该设计特点可确保在其离开关节后，能由肾脏快速清除体外，从而限制Dex周身分布和潜在脱靶毒副作用的风险。该研究表明 ProGel-Dex作为一种长效安全的局部阿片类药物替代镇痛剂、可用于治疗各类关节炎炎症和疼痛。此次观察到的水溶性大分子前药自身的热响应特性已在多个聚合物/药物体系中得到证明。从而使得ProGel 成为一种平台技术，广泛用于局部药物递送以治疗多种疾病。

在该研究中，研究人员在对ProGel-Dex的体外表征中，确定了该温敏凝胶的特性以及水凝胶的相变温度。在四种不同温度下（4、10、20 和 30°C）的流动剪切速率扫描研究中，对其粘度的分析显示出典型的剪切稀化行为（非牛顿）。在较低温度（4 和 10°C）下，ProGel-Dex表现为自由流动的液体，粘度很低，适合用于关节腔注射。当温度升高到 20°C（接近Tgel）时，体系的粘度显着增加，在近膝关节内关节温度时（30°C），在低剪切速率范围内，粘度增加了多个数量级，证实了水凝胶的形成。（图1）

本研究的亮点总结：

图1.ProGel-Dex 的流体性状表征。

研究人员利用近远红外荧光标记示踪ProGel-Dex，对其进行体内分布分析。关节腔注射后，ProGel-Dex可以在注射位置长期的停留。通过在注射ProGel-Dex后不同的时间点，对主要脏器和后腿分析发现，该前药在注射部位可持续提供长达21天的较强荧光信号。除了肾脏中的少量信号（少于1/10），在其他主要脏器中，几乎没有检测到荧光信号（图2）。

图2.ProGel-Dex在注射部位的长期滞留

在多个关节炎以及关节炎疼痛模型中，研究人员发现，ProGel-Dex都表现了优异的抗炎止痛效果。在长期炎症模型中，ProGel-Dex甚至有长达1个月的抗炎效果（图3）。而其优秀的抗炎效果除了体现在减轻水肿，缓解疼痛外，还在炎性关节炎中发挥了保护关节骨质的作用（图4）。更关键的是，在全面的血项，肝肾功能检查，以及脊椎骨的骨质评测中，都没有检查出地塞米松的相关毒副作用。

图3. ProGel-Dex对炎性关节炎模型的治疗效果

图4.ProGel-Dex治疗MAA大鼠的骨质和组织学评价

【作者信息】

通讯作者：王东教授，现任内布拉斯加大学药剂科学系终身教授。1991年哈尔滨工业大学高分子科学与工程本科毕业。1994年获同专业硕士学位。1998年获北京大学高分子化学与物理专业博士学位，师从新中国高分子化学奠基人冯新德院士。同年赴美进入犹他大学药剂与药剂化学系，在世界著名高分子药物化学家金德利奇·考佩伽克（Jindřich Kopeček）教授实验室进行博士后研究。2005年加入内布拉斯加大学医学中心的药剂科学系，担任助理教授。2008年晋升副教授并获得终身教职。2014年晋升正教授，同时兼任骨外科与康复系教授。主要研究方向包括新型生物相容大分子设计与合成，新型前药设计与合成，利用大分子前体药物治疗自身免疫以及炎症类疾病，骨靶向治疗，以及牙齿靶向给药等。已发表近百篇同行评审论文，其中包括Advanced Drug Delivery Review，ACS Nano，Angewandte Chemie International Edition， Biomaterials，Journal of Controlled Release等高影响力期刊。作为主持人或共同主持人，参与数十项美国国家卫生研究院，国防部以及工业界的科研项目。共有百余项专利发明。其中多项已经转让。创立多家初创公司，以转化其研究成果和发明。

本篇文章三位共同第一作者：

赵刚博士，本科毕业于吉林大学，生物技术专业学士，博士毕业于美国内布拉斯加州大学医学中心，攻读药剂学专业。现就职于Ensign Pharmaceutical, Inc，主要从事大分子前药温敏水凝胶的药物研发，新药申请及临床转化。

任荣国博士，毕业于西北师范大学，获理学学士学位，随后获理学硕士学位，导师权正军&王喜存教授。于复旦大学获有机化学专业博士学位，师从林国强院士。加入苏州大学材料与化工学部朱晨教授课题组任助理研究员后，于2016美国内布拉斯加大学医学中心药学院进行博士后研究工作，做为第一作者或共同第一作者在Angew. Chem. Int. Ed., Biomaterials, Chem. Chem., Adv. Synth. Catal.等期刊发表论文10余篇。现主要从事天然产物全合成和药物小分子的合成。

魏馨博士，本科毕业于吉林大学，生物技术与化学双专业学士，博士毕业于美国内布拉斯加州大学医学中心，攻读药剂学专业。现就职于内布拉斯加州大学医学中心，任研究助理教授。主要从事纳米靶向药物研发，以及天然产物的靶向递送，用于治疗妇产科、婴幼儿疾病。参与多项科研项目，拥有多项专利发明。已发表二十余篇同行评审论文，其中包括Nanomedicine, Journal of Controlled Release，ACS Nano，Biomaterials等高影响力期刊。

【参考资料】

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