【Nat. Comm.】蛋白质磷酸酶2A失活诱导微卫星不稳定、新抗原产生和免疫应答

使用靶向细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)和PD-1/PD-L1的检查点阻断抗体进行癌症免疫治疗，可以在各种组织的转移性癌症患者中引起长期持续的反应。目前可用的免疫治疗药物价格昂贵，而且通常具有相当大的毒性，最重要的是，只有一小部分癌症患者对免疫治疗有反应，这与多种因素相关。可靠的预测性生物标志物的识别和增强免疫治疗的新联合疗法的开发是成功治疗的关键。

微卫星不稳定(MSI)是一种预测免疫检查点阻断(ICB)反应的生物标志物，是由错配修复缺陷(MMRd)引起的，该缺陷通过MMR基因的遗传或表观遗传沉默发生。近日，中国医科大学（中国台湾）Shih-Chieh Hung团队报道了MMRd的一种机制，并证明了蛋白磷酸酶2A (PP2A)缺失或失活通过两种正交途径将冷态微卫星稳定瘤(MSS)转化为MSI肿瘤:(i)通过增加视网膜母细胞瘤蛋白磷酸化，导致E2F和DNMT3A/3B的表达，随后DNA甲基化，(ii)通过增加组蛋白去乙酰化酶(HDAC)2磷酸化，随后降低H3K9ac水平和组蛋白乙酰化，从而诱导MLH1的表观遗传沉默。在MSS和MSI结直肠癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型中，PP2A抑制可触发新抗原产生、细胞毒性T细胞浸润和ICB致敏。人类癌细胞系和组织阵列有效地证实了这些信号通路。这些数据表明PP2A失活在沉默MLH1和诱导MSI中具有双重作用。这为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点。

图1 PP2A缺失或抑制增强了结直肠癌细胞毒性T细胞浸润。

图2 PP2A损失或抑制与MSI状态相关。

图3 DNMT3A/B上调引起的MLH1缺失是通过PP2A-Rb-E2F通路介导的。

图4在MSS肿瘤中，Ppp2r1a基因敲低触发新抗原生成并对ICB治疗敏感。

图5 PP2A抑制和ICB联合对MSS肿瘤的杀伤作用不依赖于Treg抑制。

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原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-27620-x