山东大学蒋妍彦教授课题组Journal of Nanobiotechnology：肿瘤微环境响应型芬顿纳米催化剂用于强化癌症治疗

恶性肿瘤已成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的重大疾病。传统的癌症治疗方法主要包括手术切除、放疗和化疗。然而，常规治疗有很多局限性（如选择性低、易复发、副作用大等）。化学动力学治疗（CDT）是一种新兴的微创癌症治疗方法，其定义是通过芬顿（Fenton）或类芬顿（Fenton-like）反应将内源性H2O2转化为羟基自由基（•OH），•OH被称为最具氧化性的活性氧（ROS），通过破坏DNA和失活蛋白质诱导肿瘤细胞凋亡。CDT因其对细胞和特定亚生物体的强氧化致死性，近年来引起了广泛关注；然而，肿瘤内芬顿反应效率不足以及不能连续产生H2O2等问题会极大的限制CDT的治疗效果。近年来，研究者设计并开发了多种能够提升肿瘤内芬顿反应速率的策略，这些增强策略的引入也进一步推动了包含CDT的多模态协同抗肿瘤治疗的发展。

近日，山东大学材料科学与工程学院蒋妍彦教授课题组的研究人员以“Tumormicroenvironment-responsive fenton nanocatalysts for intensified anticancertreatment”为题在Journal of Nanobiotechnology杂志上发表综述（published: 05 February2022. Doi: 10.1186/s12951-022-01278-z）。作者系统总结了对肿瘤微环境（TME）具有响应特性的芬顿纳米催化剂以及它们的材料设计和作用机制。并根据芬顿纳米催化剂的基本工作原理，重点介绍了一些显著提高芬顿纳米催化剂抗癌效果的有效策略，主要包括：（1）提高肿瘤微环境温度。提高肿瘤微环境温度可以通过光热疗、磁热疗、微波热疗以及声热疗实现。（2）提升肿瘤内过氧化氢浓度。过氧化氢是芬顿反应的底物之一，增加过氧化氢浓度是加快芬顿反应的最直接的方法。作者提出，直接引入外源性过氧化氢是提升肿瘤微环境中过氧化氢含量最直接的方法；除此之外，引入化学药物（如葡萄糖氧化酶，肉桂醛，维生素K3，β-拉帕醌等）以及金属过氧化物（ZnO2, MgO2, BaO2, CuO2,CaO2）来提升肿瘤微环境中过氧化氢的浓度是目前常见的方法。（3）降低肿瘤微环境的pH值和芬顿纳米催化剂对酸性的依赖程度。肿瘤微环境的pH为5.5-7，然而芬顿反应的最佳pH为2-4，因此降低肿瘤微环境的pH是加强CDT治疗效果的另一策略。降低肿瘤微环境的pH可通过直接引入外源酸或者可调节肿瘤微环境pH的化学物质来实现。降低芬顿纳米催化剂对酸性环境的依赖性也是加强CDT治疗效果的另一重要策略，芬顿纳米催化剂在体内的催化速率较低的另一原因便是部分具有芬顿或类芬顿效应的金属离子在肿瘤微环境中会向惰性M(OH)x转变。通过将金属离子与合适的配体进行配位得到稳定金属螯合物是解决芬顿纳米催化剂对酸性环境过度依赖的有效途径。（4）降低肿瘤微环境中的谷胱甘肽（GSH）含量。芬顿或类芬顿反应所产生的强氧化性•OH应尽可能直接的攻击癌细胞，而不是被细胞内的还原性物质（GSH）所捕获。本文还讨论了使用外部能量（光和超声）的多模式治疗与CDT的单模式治疗的效果之间的差异；最后分析了化学动力学治疗过程中遇到的挑战、芬顿纳米催化剂的未来发展方向、以及一些可以早日促进CDT进入临床阶段的建议（如图1）。

芬顿纳米催化剂通常对TME具有响应特性，通过调节TME可以增强纳米平台对癌细胞的抑制效果，显示出巨大的抗癌治疗潜力，并显著加快纳米材料临床抗癌的步伐。尽管芬顿纳米催化剂在癌症治疗方面取得了重要进展，但仍然必须考虑一些能够促进F-NCs进入临床阶段的关键问题。作者认为金属基芬顿纳米催化剂的潜在毒性问题是阻碍其进入临床阶段的主要原因；其次，目前大部分的芬顿纳米催化剂都难以实现可控，可重复和大规模生产，因此未来需要投入更多的精力来开创一些新颖简单的制备方法（如微流控法）。除此之外，作者认为芬顿纳米催化剂在体内诱导癌细胞凋亡的深层次作用机制值得探索。目前大家所认为的芬顿纳米催化剂诱导癌细胞凋亡机制则是ROS的氧化损伤，并在体外实验中得到了验证；但肿瘤微环境十分复杂，芬顿纳米催化剂在体内诱导癌细胞凋亡可能并不能简单的利用这一原理进行解释。作者对未来芬顿纳米催化剂的发展方向也提出了自己的见解，作者认为具有诊断能力且可多模式治疗的芬顿纳米催化剂更有希望早日进入临床阶段。大量研究已经证明CDT联合其他疗法可以实现“1+1>2”的效果，而具有诊断功能的芬顿纳米催化剂可以实现随时监测药效并调整给药方案，有利于达到最佳治疗效果。最后作者建议建立一套完整系统的材料库和性能评价体系，这对开发出具有理想功能的芬顿纳米催化剂具有指导性意义(如图2)。

Figure 2. Research statusand future directions of Fenton nanocatalysts in cancer treatment

本文第一作者是来自山东大学的硕士研究生王艳东。本文通讯作者是山东大学材料科学与工程学院蒋妍彦教授。山东大学材料科学与工程学院李辉教授为共同通讯作者。

Wang Y, Gao F, Li X, et al. Tumor microenvironment-responsive fenton nanocatalystsfor intensified anticancer treatment[J]. Journal of Nanobiotechnology, 2022, 20, 69.