中国药科大学周建平/丁杨团队AS：仿生脂质纳米复合物组装体实现“药物-载体”协同清除Aβ和抑制Tau蛋白磷酸化治疗

阿尔兹海默症（AD）是最常见的中枢神经系统退行性疾病，全球AD患者人数超5000万，是亟待解决的社会问题和医学难题。然而，AD临床治疗却面临巨大瓶颈，现有药物主要包括多奈哌齐、加兰他敏、美金刚、卡巴拉汀等，仅能在一定程度上缓解症状，无法延缓甚至逆转病程。新药研发面临近100%的超高失败率，其主要原因在于复杂的病变机制和血脑屏障（BBB）限制药物入脑。β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和Tau蛋白过度磷酸化是AD病变的两大主要诱因，其通过相互促进加速AD病程；近年来针对Aβ或Tau的单靶点新药研发接连折戟。因此，Aβ清除和Tau磷酸化抑制的协同治疗策略可能是战胜AD的有效方法。

近日中国药科大学周建平、丁杨团队报道了一项仿生脂质纳米复合物组装体实现“药物-载体”协同清除Aβ蛋白和抑制Tau蛋白磷酸化的研究。以天然高密度脂蛋白活性组分载脂蛋白A-I（ApoA-I）和磷脂仿生组装Aβ高亲和纳米复合物，并荷载Tau蛋白磷酸化抑制剂亚甲蓝（MB）；为高效渗透入脑，经apoA-I模拟肽仿生锚定并优化靶向配体Ang密度，构建“药物-载体”协同治疗组装体；在AD病灶，载体捕获Aβ入小胶质细胞高效清除；药物MB借助载体实现神经元胞内富集，抑制Tau磷酸化和聚集，实现针对Aβ和Tau双病理的“药物-载体”协同治疗（图1）。相关工作以“Drug-Carrier”Synergy Therapy for Amyloid-β Clearance and Inhibition of Tau Phosphorylationvia Biomimetic Lipid Nanocomposite Assembly 为题发表在Advanced Science。

图1仿生脂质纳米复合物组装体APLN/MB制备过程及其治疗示意图。

本研究采用双侧海马体内共注射Aβ和冈田酸（OA）方法，构建Aβ-Tau双病理AD小鼠模型，以小鼠脑内Aβ和Tau磷酸化水平以及学习和空间记忆能力为指标，筛选双病理AD小鼠模型建立方法和最优造模浓度，为在体脑靶向和药效评价实验奠定基础，也为研究Aβ和Tau双靶点抗AD治疗研究提供了有效的动物模型（图2）。

图2Aβ-Tau双病理AD模型构建和筛选。

通过表面等离子体共振（SPR）技术分析APLN/MB具有高Aβ亲和性。通过修饰不同密度的脑靶向肽Ang，在细胞和动物水平进行靶向效果比较和优化：纳米复合物APLN/MB的脑靶向效果与靶向肽Ang的修饰密度并非正相关，过高的优势密度可能会因位阻作用降低纳米复合物与靶向配体的相互作用；脑内富集的最优修饰密度为5 wt%，并以此为最优修饰比进行后续实验（图3）。

图3 靶向肽Ang密度优化及APLN/MB靶向效果考察。

以上述双病理AD小鼠为动物模型，通过水迷宫和筑巢行为学实验证实APLN/MB静脉注射给药可以显著改善小鼠的学习记忆能力和空间记忆能力的效果（图4）。APLN/MB可通过“药物-载体”协同治疗有效清除双病理AD小鼠脑内Aβ斑块，减低Tau蛋白磷酸化水平和神经缠结，改善神经元皱缩并提高神经元活力，显示出优异的抗AD疗效（图5）。

图4 APLN/MB治疗后行为学评价。

图5 体内Aβ清除和Tau蛋白磷酸化抑制考察。

综上，作者以清除AD致病双诱因为出发点，提出“药物-载体”协同治疗策略，通过仿生自组装构建脂质纳米复合物，优化表面靶向配体，实现高效入脑和病灶富集；模拟AD发病机制，构建Aβ-Tau双病理AD动物模型，优化并评价纳米复合物体内靶向效果及体内致病毒蛋白Aβ清除和Tau蛋白磷酸化抑制效果和机制。“药物-载体”协同治疗策略通过同时靶向AD双致病诱因，有望阻断甚至逆转AD病程，为AD药物研发提供新策略，极具应用前景。

论文的共同第一作者为中国药科大学博士生韩国臣、硕士生白凯文，共同通讯作者为中国药科大学药学院周建平教授、丁杨副教授、张华清助理研究员。

论文信息：

Han, G., Bai, K., Yang, X., Sun, C., Ji, Y., Zhou, J.,Zhang, H., Ding, Y., “Drug-Carrier” Synergy Therapy for Amyloid-β Clearance andInhibition of Tau Phosphorylation via Biomimetic Lipid Nanocomposite Assembly.Adv. Sci. 2022, 2106072. https://doi.org/10.1002/advs.202106072