中国药科大学药学院周建平/丁杨团队NL：“三位一体”式脂蛋白纳米清道夫用于调节小胶质细胞源性神经炎症以治疗阿尔兹海默症

阿尔兹海默症（AD）为起病隐匿的神经系统退行性疾病，发病率日益攀升，是全球范围内亟待解决的医学难题和社会问题。临床病理学研究表明：在复杂的AD病理网路中，β淀粉样蛋白（Aβ）合成与分解代谢失衡引发小胶质细胞神经炎症是AD致病关键。作为脑内固有的免疫细胞，小胶质细胞在AD病变过程中扮演着“双刃剑”角色：病变初期通过吞噬作用有效清除Aβ，以维持大脑内的稳态；而过负荷的Aβ分解代谢经核因子-κB（NF-κB）通路，诱发小胶质细胞炎症风暴，进而加剧Aβ沉积与神经损伤。因此，针对AD脑内Aβ代谢异常和小胶质细胞功能障碍之间的“炎性恶性循环”，如何高效清除Aβ、抑制小胶质细胞炎症并源头控制Aβ生成来减轻小胶质细胞负担，是AD治疗的关键。

近日，中国药科大学药学院周建平、丁杨团队报道了一项“三位一体”式脂蛋白纳米清道夫用于调节小胶质细胞源性神经炎症以治疗阿尔兹海默症的研究。体内高循环高密度脂蛋白（HDL）水平预测低AD患病风险；以此为启发，该研究以HDL的血脑屏障（BBB）穿透性和Aβ亲和力的优势生物结构为基础，磷脂层引入Aβ亲和性磷脂酸（PA），核心包埋NF-κB抑制剂姜黄素（Cur）并表面锚定胆固醇化siRNA，制备“三位一体”式脂蛋白纳米清道夫（pHDL/Cur-siBACE1），以实现载体pHDL加速小胶质细胞清除Aβ，药物Cur抑制小胶质细胞炎症和siBACE1基因沉默减少神经元的Aβ的“全链式”AD治疗（图1）。相关工作以“Lipoprotein-Inspired Nanoscavenger for theThree-Pronged Modulation of Microglia-Derived Neuroinflammation in Alzheimer’sDisease Therapy”为题发表在Nano Letters。

图1. pHDL/Cur-siBACE1的制备与“三位一体”AD治疗示意图

为高度还原内源HDL的生理功能，该研究以天然HDL为基材，课题组首创的“先拆分-后重组”技术均质拆分脂质和载脂蛋白A-I（apoA-I）组分，经两步法，引入磷脂酸PA并荷载小分子药物Cur和基因药物siBACE1。所得脂蛋白纳米清道夫具有较小（26 nm）且均一的粒径分布，利于高效BBB穿透；pHDL可通过apoA-I的空间位阻作用有效提高基因药物稳定性，并持续缓慢释放药物Cur和siRNA。通过优化脂质组分，经表面等离子体共振技术分析纳米清道夫具有类“抗原-抗体”高Aβ亲和力，为有效病灶蓄积和Aβ捕获清除奠定基础。（图2）

图2. pHDL/Cur-siBACE1脂蛋白纳米清道夫的表征

研究进一步通过构建Transwell血脑屏障模型和活体成像考察并证明了脂蛋白纳米清道夫能够高效跨越BBB并富集于病灶Aβ斑块，靶向小胶质细胞和神经元细胞为进一步的Aβ清除降解、小胶质细胞炎症调控和BACE1基因沉默奠定靶向基础（图3）；同时能够捕获Aβ进入小胶质细胞溶酶体高效降解，并通过药物Cur抑制小胶质细胞促炎表型转化和促炎因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）释放，进而阻断其造成的神经元死亡，发挥神经保护效果（图4）。

图3. 脂蛋白纳米清道夫血脑屏障渗透和病灶级联靶向能力评价

图4.促进Aβ清除和调节小胶质细胞功能障碍

以APP/PS1双转基因AD小鼠为动物模型，静脉注射给药后，AD模型小鼠的记忆缺陷能够显著改善，恢复脑内小胶质细胞对Aβ的吞噬清除并联合BACE1基因沉默，减少脑内Aβ负荷，同时抑制小胶质细胞的异常激活及神经炎症的发生（图5）。

图5. AD小鼠体内药效学与治疗机制评价

综上，作者设计并开发了一种“三位一体”式脂蛋白纳米清道夫，可高效跨越BBB并富集于病灶，通过pHDL类抗体高亲和力靶向捕获Aβ，组装成复合物并转运至小胶质细胞清除；释放药物姜黄素，抑制Aβ清除过程中的小胶质细胞过度激活；同时，通过靶向神经元细胞，经基因沉默作用有效降低脑内Aβ负荷，减轻小胶质细胞负担，缓解小胶质细胞清除Aβ过程中产生的炎症风暴，改善AD小鼠的记忆缺陷。该研究基于AD复杂的病理机制，突出了小胶质细胞的“双刃剑”角色，提出针对小胶质细胞源性神经炎症的“三位一体”调控策略，为AD治疗提供了新思路和新方案。同时，HDL纳米药物兼具血脑屏障渗透性和多样药物荷载特性，也为HDL在其他中枢神经系统疾病的治疗中提供了新的可能。

本文共同第一作者是来自中国药科大学博士后张华清，硕士研究生江文心和赵元培，通讯作者为中国药科大学药学院周建平教授和丁杨副教授。

论文信息

Huaqing Zhang. et al. Lipoprotein-Inspired Nanoscavenger for theThree-Pronged Modulation of Microglia-Derived Neuroinflammation in Alzheimer’sDisease Therapy. Nano Letters. 2022 Mar 23;22(6):2450-2460. doi:10.1021/acs.nanolett.2c00191.

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.2c00191