南开大学史林启/黄帆Nano Today:Tau蛋白靶向的纳米分子伴侣选择性协同抑制阿尔茨海默症的tau蛋白病理

近年来，随着以淀粉样β蛋白（Aβ）为靶点的诸多阿尔茨海默症(AD)药物在临床试验中的失败，以及大量证据表明tau蛋白病理与AD进展的关系比Aβ更密切，tau蛋白作为一种新的靶点受到越来越多的关注。正常的tau蛋白大量存在于神经元中，它可以与微管结合并稳定其结构。但是在病理条件下，tau蛋白会变成易聚集的形式，聚集成tau蛋白聚集体，最终形成神经原纤维缠结，导致突触功能障碍和神经细胞死亡，因此神经元内的tau蛋白聚集是tau蛋白病理的核心过程。然而，目前开发的tau蛋白聚集抑制剂仍然面临如何有效达到tau蛋白定位的细胞质和如何选择性区分病理性tau蛋白与正常tau蛋白的严峻挑战。

图1. Tau-nChap的设计思路与作用机制示意图。

在此，南开大学史林启教授和中国医学科学院放射医学研究所黄帆研究员报道了一种靶向细胞内病理性tau蛋白型纳米分子伴侣（Tau-nChap），可作为一种新型的抗tau蛋白AD疗法。该纳米分子伴侣是通过将衍生自 tau 蛋白的 VQIINK六肽工程改造到配备有类似伴侣的疏水微域和受限空间的自组装胶束表面而定制的。Tau-nChap可利用自身独特的溶酶体微环境响应性表面实现溶酶体逃逸并进入细胞质，从而克服细胞内tau蛋白定位的挑战。更重要的是，进入细胞内的Tau-nChap可以在不干扰正常tau蛋白生理功能的前提下选择性捕获病理性tau蛋白，并通过tau蛋白识别多肽VQIINK和表面受限疏水微域的协同作用，高效抑制tau蛋白聚集。最终，这种以病理性tau蛋白为靶点的纳米伴侣可有效降低tau蛋白介导的神经毒性，从而改善 AD 模型小鼠的认知障碍。因此，这种定制tau蛋白纳米分子伴侣为AD的靶向治疗提供了新策略，并为治疗其他由特定致病蛋白引起的神经退行性疾病（包括帕金森症、亨廷顿病等）提供了新的思路。

图2. Tau-nChap的理化性质表征与选择性抑制病理性tau蛋白聚集结果。

研究人员首先研究了Tau-nChap选择性结合病理性tau蛋白并抑制其聚集的效果。石英晶体微天平实验结果表明，与其他对照组相比，Tau-nChap对病理性tau蛋白的亲和力最强。硫磺素T（ThT）实验结果表明，Tau-nChap可有效抑制tau蛋白聚集，同时VQIINK肽和疏水微域都是实现对tau蛋白聚集的最佳抑制作用不可缺少的元素。透射电镜（TEM）实验结果显示Tau-nChap显著抑制了tau蛋白纤维的形成。

图3. Tau-nChap被神经细胞摄取并完成溶酶体逃逸，在细胞内有效抑制tau蛋白的聚集。

由于tau蛋白在神经元的细胞内产生并主要存在于在细胞质中，Tau-nChap的细胞内化和溶酶体逃逸是发挥抑制聚集作用的重要前提。细胞实验结果表明，Tau-nChap能够被神经细胞顺利地摄取，并通过质子海绵效应完成溶酶体逃逸进入细胞质。随后，在tau蛋白生物传感器细胞中，验证了Tau-nChap在细胞内抑制tau蛋白聚集的效果。

图4. Tau-nChap改善AD模型小鼠行为学，并减轻脑内tau蛋白病理特征与神经损伤。

体内行为学实验结果表明，Tau-nChap可明显提高AD模型小鼠对新事物的兴趣，并改善其空间学习和记忆能力。大脑组织学切片染色结果显示，Tau-nChap显著降低了小鼠脑内tau蛋白聚集体的数量，同时减轻了海马区神经细胞的损伤，从而证实其在体内具有良好AD治疗效果。

全文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1748013222000159