胡全银团队Nat Commun：局部水凝胶递药清除肿瘤相关巨噬细胞，助力免疫检查点抑制剂工程化血小板预防肿瘤术后复发和转移

今日，Nature Communications上刊登了来自威斯康星大学麦迪逊分校的胡全银团队的最新研究结果：通过水凝胶的局部缓控释技术清除肿瘤相关巨噬细胞，可以增强血小板介导的抗PD-1抗体的局部和系统性治疗，该治疗策略在动物模型上能显著增强免疫检查点抑制剂抗肿瘤复发和转移的疗效。该团队研究人员李昭廷和丁滢玥为该论文共同第一作者。

针对实体瘤术后复发

手术是当前临床实体瘤患者的首选治疗方案，但是术后肿瘤复发和转移，导致癌症患者长期生存率显著降低。近年来，以肿瘤免疫检查点阻断疗法为代表的肿瘤免疫治疗，已成为临床抗肿瘤复发和转移最有效的治疗策略之一。然而，肿瘤治疗术后复杂的生理环境变化，特别是伤口愈合引发的炎症状况和炎症反应性免疫抑制，会显著降低癌症免疫治疗的疗效，导致临床客观缓解率降低。值得注意的是，以巨噬细胞为代表的大量炎性细胞会参与手术伤口愈合和组织修复的过程。而肿瘤相关巨噬细胞Tumor-associated Macrophage (TAM)，特别是M2型巨噬细胞，分泌大量的抗炎因子，形成免疫抑制微环境，从而帮助残余肿瘤细胞逃脱免疫监视，并加速其复发和转移。更为重要的是，TAM 和其他炎性细胞在手术后构筑的肿瘤免疫抑制微环境会阻碍T细胞在肿瘤灶的浸润，并降低T细胞的活性和功能，促进肿瘤细胞免疫逃逸。

局部TAM清除和免疫检查点抑制的联合疗法

那有什么方法能够调节与TAM相关的肿瘤免疫抑制微环境，增强免疫检查点抑制剂抗肿瘤复发的疗效呢？研究团队将目光聚焦到TAM的选择性清除上。Pexidartinib（PLX）是一种FDA批准的小分子药物，具有显著的TAM选择性，可以阻断TAM上的CSF1受体， 从而抑制TAM的增殖。该小分子药物展现出用于调节肿瘤免疫抑制微环境的潜力，可通过清除TAM来改善T细胞浸润，从而增强免疫治疗。然而，系统性递送PLX会缺乏肿瘤选择性，从而导致抑制正常组织中的巨噬细胞，导致水肿等副作用。

基于这个思路， 研究人员设计了一种TAM清除和免疫检查点抑制的联合疗法，将抗PD-1抗体修饰的血小板和包载PLX的纳米颗粒同时装载进生物相容性良好的可植入水凝胶中，通过水凝胶的缓释能力实现抗PD-1抗体和PLX的可控释放，从而局部清除TAM 并重新激活浸润的T细胞。在术后的炎症环境中，表面修饰了PD-1抗体的血小板能够被激活并释放抗PD-1抗体，阻断免疫检查点抑制通路，激活T细胞以抑制术后的肿瘤复发。同时，缓释的PLX不断清除肿瘤微环境中的TAM以促进T细胞在肿瘤病灶的募集和活性，从而有利于抗PD-1抗体免疫疗法的后续疗效。

Fig.1. 装载着PLX-NP和P-aPD-1的局部缓释水凝胶在肿瘤复发模型中调节肿瘤免疫抑制微环境的机理。（图片来源：研究作者提供）

Fig.2. 装载着PLX-NP和P-aPD-1的局部缓释水凝胶SEM图示 (图片来源：研究作者提供）

临床上只有少量的患者能够响应通过系统性注射免疫检查点治疗，产生针对肿瘤的持续性免疫应答。为了进一步扩展这种联合免疫治疗策略的应用，研究团队探索了局部装载着PLX-NP的水凝胶与P-aPD-1的系统性给药的协同作用，并在小鼠肿瘤模型中证实了其针对肿瘤复发和转移的持续免疫反应的增强作用。

局部和系统性协同给药，抑制术后多种肿瘤复发

在动物实验中，这种术后TAM清除和免疫检查点抑制的联合疗法在多种肿瘤复发和转移模型中得到了验证。研究人员在小鼠皮下建立了黑色素瘤、直肠癌、乳腺癌等多个肿瘤模型，并模拟临床肿瘤手术治疗。随后，在肿瘤切除部位植入了装载抗PD-1抗体修饰的血小板和包载PLX的纳米颗粒的水凝胶，并观察这种协同治疗策略的治疗效果，与不同的对照治疗组进行比较。

实验结果表明，包载PLX小分子药物的纳米颗粒可有效清除肿瘤部位TAM，调节免疫抑制性肿瘤微环境，从而增强CD8+ T细胞的浸润。在小鼠肿瘤手术部位植入负载低剂量P-aPD-1（0.1 mg/kg aPD-1）和PLX-NP的水凝胶后，术后复发癌症病灶相较于其他对照组受到显著抑制。此外，该治疗组合，相较于其他对照组，在4T1乳腺癌肿瘤转移模型中展示出显著的抑制效果，可以显著减少肺表面转移性结节的数量。在T细胞缺陷Rag-/-小鼠中，该治疗策略的疗效明显降低，证明了该治疗策略的T细胞依赖性。

总结

总的来说，针对肿瘤术后复发和转移的临床治疗难题，本研究证明局部植入水凝胶装载的抗PD-1抗体修饰的血小板和包载PLX小分子药物的纳米颗粒可以作为一种局部肿瘤内给药的联合疗法，通过利用TAM清除和生理响应性P-aPD-1递送的协同作用，增强针对术后肿瘤复发和转移的治疗效果。此外研究人员指出，对于其他疗效受到肿瘤免疫抑制微环境阻碍的抗肿瘤免疫疗法，例如过继T细胞疗法和癌症疫苗，也可能受益于该策略。

参考文献：[1] Zhaoting Li, Yingyue Ding et. al, Depletion of tumor associated macrophages enhances local and systemic platelet-mediated anti-PD-1 delivery for post-surgery tumor recurrence treatment, Nature Communications, doi: https://www.nature.com/articles/s41467-022-29388-0.