孟德尔随机化之因果推断的假设（三）

3.3检验因果关系

孟德尔随机化研究主要解决两个问题：

（1）暴露和结局是否存在因果关系；

（2）如果存在因果关系，那么其大小是多少。

在遗传变异是有效IV的假设下，可以通过检测遗传变异和结局的独立性来评估暴露对结局的因果影响的假设，其中非零关联表示因果关系，当然我们也可以通过对遗传变异和结局进行直接回归来检验效应的存在与否和方向，这是最朴素的孟德尔随机化思想。

3.3.1逆向检验

因果关系检验的相反说法是：如果结局与遗传变异之间的相关性为零，那么暴露对结局就没有因果关系。尽管这种相反的说法并不总是正确的，因为遗传变异与结局之间可能存在零线性相关性而没有独立性，但对于大多数在生物学上似乎合理的暴露-结局关联模型，它都是正确的。

3.3.2孟德尔随机化是否真正评估因果关系

在自然实验（例如孟德尔随机化）中，由于没有干预或暴露的操纵，因此使用“因果”这样的字眼是基于如下假设：我们观察到遗传变异、暴露和结局之间的关系能帮助我们认识暴露与结局之间的结构关系，也即在干预之下变量的分布。简而言之，该假设表明：由遗传变异导致的暴露水平的差异对结局结果的影响将是相似的（作用的方向相同），而不是完全不同的值。因此，尽管孟德尔随机化是观察性的，而不是实验性的技术，但在这种假设下，它确实评估了因果关系。

3.3.3解释空结果

孟德尔随机化研究者面临的难题是如何解释“空”（例如p> 0.05）发现。在这种情况下，最重要的是，必须谨慎对待对阴性结果的过度解释，这可能仅仅是由低统计效力引起的。

一种常见的方法是比较暴露与结果之间的观察值和期望值，后者基于对遗传变异与暴露之间以及变异与结果之间的“三角关联“测量的基础。这种“预期”关联的计算方法是：变异对结局的回归系数除以变异对暴露程度的回归系数，这是一个比率估算值（wald ratio）。如果在暴露量与结局之间的观察联系上没有混淆，则是暴露量单位变化所预期的结局变化。虽然将暴露的“预期”和观察到的关联估计与结局进行比较有一定的优点，但这种比较应被视为指导性而非决定性的统计检验。如果预期和观察到的关联估计相似，则可能会导致无效结果对暴露的因果关系的证据很少。即使估算值不同，也可能是由于生物学上的原因而不是残留混杂所致，更好的方法是使用IV方法考虑因果效应及其精度的估计。

3.4估计因果效应

尽管对因果关系进行检验是有用的，并且在某些情况下可能是充分的，但是出于多种原因，我们希望在检验因果关系的同时并估计因果效应的大小。首先，这通常是代表感兴趣问题答案的参数。其次，利用多种遗传变异，我们可以实现更大的统计效力。如果几个独立的IV均显示出一致的因果效应，即使各个IV的估计都没有达到显着性，所有IV的因果效应的总体估计值也可能会在给定的水平上提供统计显著性。通过估计因果效应的置信区间，我们获得了其合理大小的界限。尽管在统计上不可能证明无效假设，但有可能获得足够大的样本量，以使因果效应的置信区间范围足够窄，从而使可能的因果效应值的范围不包括最小的临床相关因果关系效果。

在下期内容中，我会从统计原理和大家介绍Wald ratio估计方法，敬请期待！