孟德尔随机化之结果的解读与外推（一）

在前面的内容中，我们讨论了因果关系的含义，并介绍了使用工具变量（IV）估算因果效应的方法和示例。在本章中，我们考虑对孟德尔随机化估计的因果效应的解释，并讨论在何种情况下孟德尔随机化估计的结果可以作为临床实践的可靠指南。

内部和外部有效性

在孟德尔随机化的最初讨论中，研究人员强调并指出：导致因果关系推断的假设可能对许多遗传变异均无效。如之前所述，实际研究中的遗传变异可能违反其与混杂危险因素无关（假设2）或对结果无直接影响（假设3）的假设，这种违反内部有效性的行为可能导致误导性结论。

除此之外，人们不太了解孟德尔随机化的一个方面是外部有效性问题。如果关于遗传变异的IV假设是正确的，并且做出了与因果效应相对应的有效估计，那么在将该估计推广到实验环境时会出现哪些问题呢？例如，对降低的风险的估计是否源于考虑到基因上降低的胆固醇水平与降低胆固醇水平的干预措施所带来的降低风险相同？孟德尔随机化与随机试验的不同之处在于，它会影响外部有效性问题。在随机试验中，应用于治疗组的干预措施通常与拟在临床实践中采用的干预措施相同或相似。在孟德尔随机研究中，遗传变异是能导致研究中遗传亚组之间差异的“干预措施”（也即将不同的遗传亚组等价于不同的临床干预组）。外部有效性的问题是，由于遗传变异导致的暴露变化并进一步所致的因果效应是否类似于由于对暴露进行干预所致的因果效应。接下来我将和大家讨论几种导致这些影响可能不相等的原因。

1. 时间尺度和发展补偿

首先，在受孕时我们即可确定个体中遗传变异体的存在与否。这意味着孟德尔随机化研究代表了遗传亚组之间终生暴露差异的结果。相反，大多数临床干预是针对成熟个体的。对于某些暴露，个体可能会针对长期升高（或降低）的暴露水平制定补偿机制，这被称为渠化（canalization）。其次，部分疾病的发展阶段可能是不可逆的。在成熟个体组成的队列中可能没有干预措施可以模仿遗传效应。如果暴露中的遗传变化影响子宫内或早期发育，则这可能尤其相关。

2 常规水平与病理水平

其次，预期的遗传变异会影响平均或“常规”的暴露水平。对于那些对疾病预防感兴趣的流行病学家来说，这通常是他们感兴趣的目标。孟德尔随机在这里起着特殊的作用，因为通常无法进行影响常规暴露水平的终生随机试验。但是，孟德尔随机研究不太可能提供有关个体对刺激的急性反应行为的信息，例如炎症生物标志物突然大量增加。个体长期平均暴露水平升高并不影响预后，但急性反应会影响预后。孟德尔随机方法不能有效地评估针对暴露的病理水平的短期靶向干预的效果。一个例子是C反应蛋白（CRP）：与正常CRP水平相关的遗传变异已用于评估长期平均CRP水平升高对心血管风险的因果关系。尽管CRP对心血管风险的因果关系似乎无效，但这并不排除对急性CRP水平进行治疗性干预的功效。

3 小差异的外推

第三，由于遗传变异引起的暴露变化通常很小。由于进化的原因，与临床相关暴露变化有实质性相关的遗传变异并不常见。孟德尔随机研究中使用的大多数遗传变异都解释了暴露变异的1％至4％。如果流行病学家感兴趣的目标是对人群中的所有人均匀地降低（或提高）少量暴露的干预措施，则孟德尔随机研究可以提供干预效果的相关估计。但是，如果建议的干预效果更为显著，则孟德尔随机估计值将依靠外推法，而不是依据观察到的暴露的遗传变化。注意，依赖线性假设得出暴露对结果影响的估计值可能无效；此外，该假设可能无法通过经验数据进行检验。

4 遗传和干预效应的不同途径

第四，遗传变异和拟实施的干预措施通常不会对暴露产生相同的影响机制。暴露的遗传变化可能与另一个变量有关，例如用于研究体重指数（BMI）的FTO基因的变异，这里的FTO基因变异对BMI的影响不是直接的；FTO的遗传变异会影响饱腹感，反过来又会影响BMI。一项不基于减少食物摄入量的BMI干预措施对结局的影响可能与孟德尔随机研究中使用FTO基因变异作为IV的估计结果有所不同。等效地，干预的效果可能不限于所关注的风险。例如，旨在降低BMI的减肥手术也可能导致饮食和生活方式的改变，因此我们很难评估哪些协变量的变化是BMI下降的直接结果，从BMI到疾病的因果关系也是如此，而这是干预措施的单独后果。即使遗传改变和建议的干预措施都专门针对暴露，也可能是由于它们处于不同的生物学，生化或生理途径，因此暴露的遗传和临床改变可能以不同的方式和程度影响结局。

5 人群差异

第五，遗传变异可能会影响整个种群的成员，如果拟对整个种群进行干预，那么使用基于种群的队列进行孟德尔随机化可以有效评估其潜在影响。但是，如果打算针对特定的亚人群进行干预，则可能无法为孟德尔随机研究选择一个能够给出相关估计值的队列，例如，血压干预仅适用于那些患有临床上确定的高血压，而与血压相关的遗传变异可能会影响整个人群。