两步孟德尔随机化(two step MR)研究简介

在上期内容中，我和大家介绍了双向孟德尔随机化研究，今天我将简单介绍一下两步孟德尔随机化研究（two step Mendelian randomization，two step MR）。与双向MR相似的是，两步MR也是由两次双样本MR分析构成，具体原理如下图所示：

两步MR的主要目的是探讨中介变量（mediator）是否能介导暴露对结局影响，一般适用于寻找从暴露到结局的潜在发生机制。

一般而言，在进行两步MR分析之前，我们已经获取了暴露对结局的因果效应（假设其为beta0）。

第（1）步：从暴露的GWAS研究结果中寻找显著的SNP，去掉存在连锁不平衡的SNP，然后在中介变量的GWAS结果中提取剩下来的SNP信息，这里需要保证剩下来的SNP不能和混杂因素以及中介变量直接相关。最后我们可以计算暴露到中介变量的因果效应（假设其为beta1）。

第（2）步：从中介变量的GWAS研究结果中寻找显著的SNP，去掉存在连锁不平衡的SNP，然后在结局的GWAS结果中提取剩下来的SNP信息，这里需要保证剩下来的SNP不能和混杂因素以及结局直接相关。最后我们可以计算中介变量到结局的因果效应（假设其为beta2）。

这里我们有3个beta值（beta0，beta1和beta2），接下来我和大家简单解读一下它们的显著情况：

（1）beta0，beta1和beta2均显著，这说明从暴露到结局存在着因果关联，并且这种关联可能有一部分是由中介变量介导的。一般而言，我们可以把beta1*beta2作为从暴露到结局的中介效应，beta0-（beta1*beta2）作为暴露对结局的直接效应。然后对beta0-（beta1*beta2）这个直接效应进行统计检验，看看它与0的差异。如果这个直接效应和0明显不同，则可以认为这种直接效应的存在。

（2）beta0不显著，但beta1和beta2都显著，这说明从暴露到结局的关联是完全由该中介变量介导的。

（3）beta0显著，但beta1和beta2中至少有一个不显著，说明从暴露到结局的因果关联中不存在由该中介变量介导的中介效应。

关于两步孟德尔随机化就先介绍到这里，希望能对大家有所帮助！下期我将介绍一下多变量孟德尔随机化研究。