孟德尔随机化之MendelianRandomization包（第二讲）

在上一期推送中，我和大家详解介绍了“MendelianRandomization”包的输入文件以及其IVW方法，在这一期的推送中，我会和大家简单介绍一下这个包的median-based方法，希望能把它作为对IVW方法的补充。

library(MendelianRandomization) #加载R包
MRInputObject <- mr_input(bx = ldlc,bxse= ldlcse,by = chdlodds,byse = chdloddsse) #指定输入文件
WeightedMedianObject1 <-mr_median(MRInputObject,weighting = "weighted",distribution ="normal",alpha = 0.05,iterations = 10000,seed = 314159265)

在mr_median()函数中，第一个参数就是一个input对象，也即MendelianRandomization包的输入对象。

参数weighting有三个输入值，分别为“simple“，”weighted“和”penalized“，第一个方法不对估计出来的中位数加权，后俩个是加权的。这里可以简单提一下，不加权的计算方法是，先采用Wald ratio估计方法算出单个SNP的MR估计值（theta = betaY/betaX），然后把这些个估计值由小到大进行排序，取中位数作为最后的MR估计值。不过，加权的方法是根据每个SNP的betaX和betaYse来计算权重，然后对Wald ratio估计出来的中位数加权计算。另外，”penalized“的加权法是降低异常SNP的权重，和IVW里的思想一致。

参数distribution的含义和IVW里的一样，用于指定置信区间的估计方法，“normal”表示用正态分布估计置信区间，“t-dist”代表用T分布来估计。

参数alpha代表的是统计学显著性。

参数iterations表示使用bootstrap方法的迭代次数，在median-based的方法中，我们使用bootstrap法来估计最终计算出的中位数的误差。

参数seed表示产生bootstrap样本的随机种子，默认值为314159265，这样可以方便结果的可重复性。

在WeightedMedianObject1中，我们使用加权法计算出最后的结果如下：

WeightedMedianObject1

从上图中我们可以看出结果显著，并且LDL的升高可以增加CHD的发病风险。

接下来，我们使用“penalized“加权法：

WeightedMedianObject2 <-mr_median(MRInputObject,weighting = "penalized",distribution ="normal",alpha = 0.05,iterations = 10000,seed = 314159265)
WeightedMedianObject2

这里我们不难看出，“weighted“和”penalized“的估计结果几乎没有差别。

接下来，我们不采用加权法来计算一下结果：

WeightedMedianObject3 <-mr_median(MRInputObject,weighting = "simple",distribution ="normal",alpha = 0.05,iterations = 10000,seed = 314159265)
WeightedMedianObject3

从上图不难看出，不加权的话，结果虽然仍然显著，但是估计出来的误差较大。

接下来，我们在加权模型下增加迭代次数（iterations）：

WeightedMedianObject4 <-mr_median(MRInputObject,weighting = "weighted",distribution ="normal",alpha = 0.05,iterations = 100000,seed = 314159265) #修改iterations参数为100000
WeightedMedianObject4

从上述结果中我们不难看出，在同一种模型（比如加权模型）之下，增加bootstrap的迭代次数，可以减少误差，使得结果更加准确，但是增加迭代次数之后，计算量会显著增大，计算时间会相应延长，这时候需要我们平衡一下，从米老鼠的经验来看，迭代次数控制在50000~100000就够了。

讲到这里，相信大家应该明白如何使用median-based的方法了，从米老鼠的经验来看，median-based方法的核心思想就是采用所有SNP的wald ratio估计值的中位数作为最终的MR效应值（可以加权也可以不加权），这样的话就能很好避免异常SNP（outliers）对结果的影响，使得结果更稳健。尤其是当IVW估计的结果有很大的异质性时，这时候median-based方法就显得尤为必要了。

好了，关于”MendlianRandomization“包的median-based方法就和大家讲到这里，希望大家能明白这个方法的原理并能熟练使用。