经颅直流电刺激对大脑网络的调制

经颅直流电刺激(tDCS)可以影响行为任务的表现，改善大脑状况的症状。然而，tDCS是如何影响大脑功能和连通性的还不清楚。在这里，我们测量了磁共振兼容tDCS全脑分析中获得的依赖于血氧水平(BOLD)的fMRI数据的功能连通性(FC)指标的变化，修正了错误发现率。志愿者(n = 64)接受了真tDCS、伪tDCS和休息(无刺激)，使用三个预先建立的电极tDCS目标之一，以左背外侧前额叶皮层(DLPFC, n = 37)、侧颞顶区(LTA, n = 16)或颞上皮层(STC, n = 11)为目标。在每个电极中模拟E场最高的大脑网络中，真tDCS与远程节点的连通性降低。在DLPFC-tDCS活动期间，额顶叶网络和亚属ACC之间的连接减少，而在LTA-tDCS活动期间，听觉躯体运动网络和额盖之间的连接减少。活跃的DLPFC-tDCS也与重叠亚属ACC的眶额网络内的连接性增加有关。在不考虑目标的情况下，在真和假tDCS中，感觉运动和注意区域的FC指标均增加，这可能反映了tDCS的认知-知觉需求。综上所述，这些结果表明tDCS可能对正在进行的大脑活动具有预期的和非预期的影响，强调了在tDCS的基础科学和临床试验中包括假刺激、无刺激和真刺激的重要性。

1. 简介

经颅直流电刺激(tDCS)是一种非侵入性大脑刺激，在头部的两个或多个电极之间通过恒定的低强度电流。tDCS研究的目标是改变大脑活动，以影响行为、认知和越来越多的疾病的症状。作为一种潜在的治疗方法，tDCS很有吸引力，因为它价格便宜，有可能在家监督使用，而且很少或没有短期或长期的副作用。因此，TDCS可以潜在地减少与其他形式的神经刺激(如经颅磁刺激(TMS)或电休克治疗(ECT)相关的患者负担。然而，尽管tDCS的研究越来越多，但对于tDCS如何(或是否)影响大脑活动仍存在相当大的怀疑。tDCS的神经生物学机制的证据是需要的。

TDCS使用低强度电流(1-2 mA)影响神经元膜电位，进而影响自发放电率和神经元兴奋性。电场(E)的方向和极性似乎也很重要:在动物模型和人类研究中，当E场方向平行于靠近阳极(即电流源)的树突锥体细胞时，可激性增加，当E场方向相反(即靠近阴极的树突)时，可激性降低。几十年来，这些优雅、直接的发现为人类行为和临床研究中的电极放置提供了信息和解释，tDCS阳极(或阴极)通常位于实验者希望刺激(或抑制)的区域。事实上，这种极性依赖模型得到了人类研究的支持，特别是那些针对运动皮层的研究。然而，tDCS在具有可变/复杂沟回解剖结构的区域的神经生物学效应可能不那么直接，而且必须考虑到中间神经元和下游网络的作用。

这种复杂性反映在测量并发tDCS期间大脑活动的MRI研究中。同样，用tDCS靶向运动皮层的研究可能是最一致的，报告了运动皮层连接中断和在主动刺激过程中丘脑皮层连接增加，以及在同时进行运动任务的主动刺激过程中运动皮层活动增加。针对其他大脑区域的研究报告了更不同的结果，可能反映了tDCS目标和实验设计的其他方面的异质性。然而，仍有其他研究报告称，在活动tDCS期间，fMRI测量的大脑活动，或已显示死后大脑活动tDCS期间BOLD-fMRI信号的变化缺乏可靠的变化，导致一些人质疑该技术的可靠性。这些相互矛盾的报告强调需要用fMRI和其他神经成像技术对tDCS进行额外的仔细研究。

为了从经验上解决tDCS如何调节不同大脑网络的活动，我们在同时进行BOLD fMRI时测量了tDCS对人类大脑活动的影响。具体来说，我们假设，与假tDCS、休息和真tDCS (即针对其他大脑区域和网络的真tDCS)相比，在tDCS电极靶向的大脑区域和网络中，真tDCS的静息状态功能连接会有所不同。在本研究中，对之前确定的三个电极位置进行了测试(图1)在三组志愿者中平行进行(即，每组一个电极位置)，并在三种实验条件下：真tDCS、假tDCS和休息(无刺激)。因此，我们的设计包括假和真，以减轻与tDCS的认知/知觉体验(例如，躯体感觉、焦虑、自我监控)有关的任何潜在混淆。主要分析采用了不可知的全脑(探索性)方法，并测量了tDCS位置与tDCS状态(真/假/休息)之间的相互作用。我们假设tDCS会影响电流高的大脑区域;因此，针对每个tDCS位置的高估计E场强度的大脑区域和网络进行额外的分析。由于已知tDCS在刺激过程中会诱导躯体感觉(例如，刺痛、瘙痒)，我们假设tDCS过程中躯体感觉的强度会影响大脑功能。因此，我们还研究了tDCS躯体感觉评分和功能连通性之间的关系。总之，我们的研究测量了电流和tDCS的认知/知觉需求对神经功能连接的影响。

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图1 当前研究中的电极位置和静息态网络

2. 方法简述

志愿者(n = 64)在加州大学洛杉矶分校和西北大学机构审查委员会的批准下，对这项研究给予了知情的书面同意。虽然不是当前分析的重点，但一些志愿者有轻度至中度抑郁和/或慢性耳鸣。三个tDCS组的志愿者统计数据和其他研究相关变量的分解可以在表1和补充方法中找到。

TDCS振幅为2mA，传输为单盲，并在扫描前和整个扫描过程中监测阻抗，以确认制造商推荐的水平。对于真tDCS, 5分钟2毫安的直流电在5分钟刺激期的开始和结束时施加30秒的线性梯度，以减少躯体感觉。对于假tDCS, 2 mA刺激以30秒的起始斜率开始，紧接着30秒的偏移斜率(以及4分钟的无刺激)，以使真tDCS和假tDCS条件之间的躯体感觉相等。每名志愿者在真tDCS、假tDCS和休息(无tDCS)大约5分钟时采集BOLD-fMRI数据。

BOLD-fMRI预处理使用FSL实现，包括运动校正和基于ICA的手动去噪。空间图像配准使用了FSL的BBR工具，该工具包括对标准MNI模板的非线性配准。最后，使用体积空间中的Schaeffer图谱(400个节点)对图像进行分区，如下所述，以提高信噪比，减少计算负担。所有的原始和预处理图像都通过了视觉质量检测。

计算了许多FC指标，包括静息状态网络(RSN)连通性、局部连通性(区域同质性，ReHo)和低频振荡的分数振幅(fALFF)。每个度量值在每个条件block(真/假/休息)中以体素的方式计算，然后在每个节点内平均(Schaeffer 400-parcel atlas，图1)以进行统计分析，如下所述。

使用Yeo Atlas(17个网络自由mask，图1)定义RSN。FSL的双回归程序计算每个体素的静休息脑活动(即BOLD-fMRI时间进程)与每个RSN时间进程之间的时间一致性强度。这些连接性值在每个节点内取平均值以计算节点到网络的连接性，在每个网络内取平均值以得出网络内的连接性。

我们的主要分析针对的是电极位置条件交互作用，以利用在我们的研究设计中包含的假和真tDCS，应用于整个大脑。二次分析直接比较了使用单个模板头MRI数据识别的E场热点的真和假tDCS。最后，我们测量了真和假tDCS刺激强度和不适后立即进行的FC指标和行为评级之间的关联。

3. 结果

3.1 tDCS条件在感觉和注意区的主效应

在节点或网络水平的任何FC度量的综合测试中，tDCS条件(真/假/休息)和tDCS位置(DLPFC/LTA/STC)之间没有显著交互作用。然而，tDCS条件对感觉和运动皮质节点的fALFF和ReHo，以及前扣带皮层和后扣带皮层和前岛叶的显著主要影响(图2A)。在这些节点中，对之后计算的tDCS条件的两两比较表明，与没有刺激的休息条件相比，在真和假tDCS条件下，tDCS条件的主要影响主要由fALFF和/或ReHo的增加驱动，特别是在感觉和运动皮层区域(图2B)。在每个位置内分别进行的tDCS条件的两两比较中，这种模式也很明显，其中假和休息条件之间的差异显得特别稳健(图2C，补充图2)。对应的统计数据在补充表1中显示了代表性节点(包括平均值、每个条件的标准差和置信区间)。

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图2 感觉和运动区真和伪tDCS中fALFF和ReHo增加

3.2 真tDCS调制高E场网络的连通性

对于每个tDCS位置，使用模板头来识别E场大小最大的5个节点(即V/m中的|E|)以及它们重叠的RSNs(图3，补充表2)，并比较各自真和假tDCS条件下的FC指标(例如，真DLPFC-tDCS与假DLPFC-tDCS在DLPFC-tDCS的高E场节点和网络中的比较)。

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图3 高E场节点和网络

与假DLPFC-tDCS和静息DLPFC-tDCS相比，真DLPFC-tDCS期间眶额网络内的平均FC (RSN10)增加(图4A&B)。在LTA-tDCS和STC-tDCS期间，该网络的平均FC在不同tDCS条件下(真/假/休息;图4B)。

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图4 真tDCS影响高E场网络的连通性

在节点和网络之间的FC中，真tDCS通常与高E场网络和这些网络之外的单个节点之间的连接减少有关(图4C&D)。

3.3 与tDCS评分相关的感觉运动和注意区域的连通性

平均而言，与tDCS相关的躯体感觉强度和不适评分在真和假tDCS之间没有差异。在双侧靠近后颞上沟(pSTS)和外侧枕叶皮层(LOC;假tDCS和真tDCS的强度分级显示次级躯体运动网络与两个节点(初级视觉皮层和运动带附近的背侧前运动皮层(dPMC))之间的连接呈负线性关联(图5，补充表4)。

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图5 在真和假条件下，tDCS不适和强度的评分与功能连接(FC)指标相关

3.4 研究位置的事后评价

在满足3.1-3.3节中描述的统计标准的节点和网络中，将研究位置作为额外的有害因素重复进行统计分析。所有目标统计结果与主要试验保持相同或几乎相同，且没有注意到研究地点的显著主要影响。

4. 讨论

在这篇论文中，我们证明了tDCS可以通过外源性电刺激以及接收tDCS的认知-知觉体验来调节脑网络活动。在每个位置中E场最高的脑网络中，在真tDCS过程中，电极附近和远程节点之间的连接降低。例如，在真的DLPFC-tDCS期间，额顶叶网络和亚属ACC之间的连接减少，而在LTA-tDCS期间，听体运动网络和额盖之间的连接减少。真DLPFC-tDCS也与重叠亚属ACC的眶额网络的连接性增加有关，这表明在tDCS过程中，靠近电极和远程节点的目标网络之间的连接性中断可能会导致这些远程区域的抑制解除。关键的是，我们还证明了在感觉运动和注意区域的主动和虚假tDCS中，大脑网络活动的变化与位置无关，这可能反映了体验tDCS的认知-知觉需求(例如，刺激期间的刺痛，不良事件的自我监测)。事实上，参与者对tDCS强度和不适感的评分也影响了感觉和联想区域的连通性。综上所述，这些结果表明tDCS可能对正在进行的大脑活动具有有意和无意的影响，强调了在tDCS的基础科学和临床试验中包括假、无刺激和真刺激的重要性。未来的研究将对确定当前研究中确定的急性变化与tDCS后的长期可塑性之间的关系至关重要。

越来越多的神经影像学研究测量了tDCS期间和之后大脑功能的区域和网络水平的变化;然而，tDCS对大脑活动的影响还没有形成一致的理解。在我们的研究中，在刺激过程中，真tDCS与高E场网络和远程节点之间的连接减少有关，我们将其解释为网络级连接中断。

5. 总结

我们的数据显示，在应用电流最大的地方，真tDCS可以调节大脑网络的功能连接。鉴于人们对tDCS的治疗效用持怀疑态度，这些结果支持了这种简单、廉价的技术的前景。我们的数据还表明，tDCS可能会对大脑功能产生意想不到的后果，这突出了这种技术的潜在缺陷。目前研究中使用的E场模型也表明，将阳极(阴极)放置在人们希望刺激(抑制)的大脑区域的常见策略可能并不准确。在tDCS和其他形式的大脑刺激中，前瞻性E场建模显然是必要的，在未来的研究中，它将对准确定位至关重要。真和假的感觉运动和关注地区的tDCS影响大脑功能在我们的研究中,证明接收真和假tDCS的认知-感觉经验对大脑功能可能会产生意想不到的影响(尽管短暂E场应用的影响在假tDCS还应该考虑)。盲目充分性是该领域的一个持续对话，并且考虑到志愿者必须始终被告知潜在的不良事件(即使很罕见)，即使被局部麻醉剂阻断，志愿者也可能会继续监测皮肤感觉。因此，我们的数据强调了真和假tDCS在非侵入性神经刺激研究中的重要作用，并强调在未来的研究中，了解tDCS对感觉、运动和注意区域的无意识影响可能与电刺激对目标大脑区域和网络的预期影响相互作用的重要性。显然，关于tDCS和其他形式的神经刺激对大脑功能的影响仍有很多需要了解的地方。在这些努力中，E场分布和网络连接的前瞻性规划将是关键，在提高特定脑网络的靶向性和理解个体间神经解剖变异对E场和神经可塑性结果的作用方面，以指导tDCS成功应用于不同的临床环境。

参考文献：Modulation of brain networks during MR-compatible transcranial direct current stimulation