fMRI时变功能连接的数据和模型考虑

大脑的功能连接(FC)已被证明在会话中表现出微妙但可靠的调节。估计时变FC的一种方法是使用基于状态的模型，该模型将fMRI时间序列描述为状态的时间序列，每个状态都有一个相关的FC特征模式。然而，从数据对这些模型的估计有时不能以一种有意义的方式捕获变化，这样模型估计将整个会话(或它们的最大部分)分配给单个状态，因此不能有效地捕获会话内的状态调制；我们将这种现象称为模型变得静态或模型停滞。在这里，我们的目标是量化数据的性质和模型参数的选择如何影响模型检测FC时间变化的能力，使用模拟fMRI时间过程和静息状态fMRI数据。我们表明，主体间FC的巨大差异可以压倒会话调制中的细微差异，导致模型成为静态的。此外，分区的选择也会影响模型检测时间变化的能力。我们最后表明，当需要估计的每个状态的自由参数数量很高，而可用于这种估计的观测数据数量较低时，模型往往会变成静态的。基于这些发现，我们针对时变FC研究在预处理、分区和模型复杂性方面提出了一套实用的建议。

1. 简介

为了完成复杂的认知功能，跨大脑多个区域的神经回路整合成大规模的脑网络。就像这些网络下的较小的神经元群体灵活地同步和去同步它们的振荡放电模式以进行交流一样，大规模的大脑网络也必须能够动态波动并随时间变化，使灵活的神经元通信和整个大脑的产生功能。可以说，这反映在数据中，作为跨区域活动的某种形式的同步，通常称为功能连接(FC)。在fMRI中，FC可以通过测量不同区域如何在其血氧水平依赖(BOLD)信号中共同激活来获得。了解fMRI中FC的这些时间变化(即时变FC)有助于解决一系列问题，从人类认知的理论研究到更好地描述不同的神经和精神疾病。

在fMRI中建模时变FC有几种方法;最近的综述见Lurie等人(2019)。一种方法是使用基于状态的模型，将时变的FC作为大脑状态的时间序列进行估计。

在本研究中，我们模拟了受试者之间和受试者内部具有不同程度可变性的数据，并将模型以不同的分割方式拟合到真实数据集上。我们假设，受试者之间的大变异性和会话内(时间)的小变异性导致时变的FC模型变得静态，并且这种影响取决于分区(数据假设)。我们进一步假设，更少的观测和更多的每个状态的自由参数，事实上，观测数量与每个状态的自由参数的一小部分比例，导致时变的FC模型成为静态的(估计假设)。最后，我们对基于这些点的时变FC估计提出了一些建议。

2. 方法简述

2.1 数据和参数

我们使用了来自人类连接组项目S1200的前200名参与者的静息状态EPI扫描(HCP)。我们这里只使用了来自每个参与者的第一个静息状态扫描会话的数据。

数据按照HCP预处理管道进行预处理，用于静息态fMRI。简单地说，在经过最小空间预处理和表面投影将数据转换到灰度空间后，利用单会话独立分量分析(ICA，使用FSL的MELODIC)，以及使用FSL的FIX对噪声成分进行分类和去除。

组ICA分区估计组级数据驱动的功能分区，随后将其回归到每个受试者的单独功能扫描中，以获得组ICs的特定个体版本及其时间进程。为不同数量的分区创建组ICA分区(这里使用为50和100个分区创建的变体GroupICA50和GroupICA100)，并在时间连接数据上使用多会话空间ICA。每个参与者的时间序列使用双回归提取。Group ICA分区和相应的时间序列可以从HCP存储库(https://db.humanconnectome.org)公开获得。

PROFUMO是一种类似于组ICA的方法，但它同时估计组和个体级别的地图，使其能够更好地捕捉FC中的个体差异。因此，在PROFUMO中，与组ICA方法相比，受试者间(时间平均)FC差异预计更高。我们使用了50个分区的PROFUMO分区，PROFUMO50。

作为先验定义的功能分区，我们使用了Yeo分区(Schaefer et al.， 2018)。我们在这里使用了这个分区的灰度版本，包含100个分区(Yeo100分区)。

作为解剖分区，我们使用Desikan- killiany图谱。该图谱最初由62个解剖划定的皮质区域组成。将图谱投影到灰度坐标空间，并添加18个皮层下区域，如Deco等人(2021年)所述。这导致了80个分区(DK80包裹)。该分区中的时间进程被提取为每个分区所属灰度坐标的平均值。

除了使用完整分区的运行，我们还在每个分区的子集上运行模型，以改变模型中每个状态的自由参数的数量(如第2.3节所述)。在这些减少的运行中，我们从一个分区中随机选择10个、25个或50个分区的子集，这些时间序列随后被输入模型。这种随机选择对分区的每个子集重复5次。作为减少模型中每个状态自由参数数量的替代策略，我们还测试了使用主成分分析(PCA)或将每个hmm -状态建模为概率PCA模型(HMM-PCA)降低原始数据维数的效果。

为了能够测试不同级别的个体之间和会话内的可变性，我们基于HCP数据模拟了新的数据集，在那里我们将不同数量的个体之间和会话内可变性引入生成模型。这是通过从合成协方差矩阵的组合生成新的时间序列来实现的，这些协方差矩阵表示在不同时间点激活或停用的时不变(特定于个体)FC矩阵或时变FC矩阵。

2.2 时变功能连接和FC相似性

为了计算时间平均功能连通性，我们计算了每对区域的Pearson相关性。得到的NxN矩阵表示每个分区中每个扫描会话的时间平均FC。为了评估这些FC网络对每个分区的一致性，我们估计了跨扫描会话的网络相似性。首先计算每个分区中时间平均FC的组平均值，然后将组平均FC矩阵的上三角元素展开为一个向量，并将这个组级向量与特定会话的FC矩阵的相应向量进行关联。对于每一个分区，FC相似性被定义为组平均FC与所有单个扫描会话的FC之间的相关性。

2.3 时变功能连接性:隐马尔可夫模型(HMM)和模型停滞

我们使用隐马尔可夫模型(HMM)来描述时变FC（图1）。HMM是一种基于状态的模型，它估计状态序列和每个状态的概率分布，因此，假设时间序列中的每个时间点都是由其分配的状态分布生成的。在之前的工作中，HMM已被用于估计fMRI和MEG数据上的时变FC。

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图1 在时变FC模型中，受试者间时间平均FC的可变性可能影响停滞状态。

2.4 结构方程模型

为了提供假设关系的综合，我们在结构方程模型(SEM)中模拟了所有影响。SEM表征了变量之间的因果联系，这些联系结合在一个结构方程网络中。在这些结构方程中，变量之间的关系是显式声明的。通过同时将每个变量声明为结果变量和预测变量，可以声明每个变量对结果变量有直接影响或间接影响。单个变量也可以对结果变量产生直接和间接的影响。在这里，我们将一系列线性模型和线性混合效应模型结合在一个分段SEM中，也称为验证路径分析。与传统的SEM不同，分段SEM首先独立地估计模型的每个部分，然后在整个模型的水平上对它们进行评估。这就增加了结构模型各部分分布的灵活性，使得在模型各部分中包括随机效应成为可能。

3. 结果

我们对这两种假设(3.1数据假设、3.2估计假设)中的因素逐一进行处理，区分模拟数据和真实数据(HCP数据)的结果。完整结构方程模型(SEM)的统计数据在3.3节中进行了总结。

3.1 数据假设

我们首先研究了数据的哪些方面会影响时变FC模型检测FC时间变化的能力(数据假设)。即，我们测试了在模拟时间序列中，受试者之间的可变性和会话内的可变性对FC相似性和模型停滞的影响(第3.1.1节)。然后，我们关注了用于从HCP静息状态数据中提取时间序列的分区对FC相似性、模型停滞期以及它们之间关系的影响(第3.1.2节)。

3.1.1 在模拟时间序列中，主体间和会话内的可变性会影响模型的停滞

在这里，我们通过合成数据表明，受试者之间的巨大差异或随时间的微小差异可以导致时变的FC模型变得静态。

为了解决数据中的可变性问题，我们模拟了具有不同程度的个体间和会话内可变性的新数据(见第2.1.3节)。

观察次数(即通过改变受试者数量)对FC相似性无显著影响。正如假设的那样，模型停滞取决于个体之间和会话内的可变性，其中个体之间的高可变性和会话内的低可变性导致模型成为静态的。受试者之间差异的减少和数据中时间变异性的增加导致模型停滞率的降低。这在图2A底板中为示例性解决方案所示。在完整的模型中，个体间和会话内可变性的影响具有相似的量级，FC相似性标准化系数为0.53，会话内的可变性为-0.54。

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图2

总之，这表明受试者之间和会话内的可变性平衡是模型停滞的重要因素。也就是说，如果数据集中的对象非常不同，跨时间点的差异需要很大，以便时变FC模型能够识别动态变化的状态。因此，在真实的数据集中，在预处理过程中尽可能保持时间变化的同时，努力实现受试者之间的高度相似性可能是很重要的。实现这一目标的一个核心因素可能是分区的选择，我们接下来测试了它。

3.1.2 分区作用影响FC的相似性、模型停滞性以及两者之间的关系

接下来，我们研究了分区对FC相似性、模型停滞性以及它们之间关系的影响。正如我们将看到的，FC相似性不能简单地解释模型停滞，但分区的选择可以强烈地影响FC相似性、模型停滞以及这两个变量之间的关系。

时间过程从HCP数据中提取，分为五个不同的分区:我们使用三个数据驱动的功能分区(GroupICA50, GroupICA100，和PROFUMO50,)，一个先验定义的功能性分区(Yeo100)，一个解剖分区(DK80)。如图2B所示，分区方式的选择影响FC相似性、模型停滞(通过平均maxFO衡量)以及它们之间的关系。结果表明，FC相似性对模型停滞的影响并不像我们假设的那样简单，而是强烈地依赖于分区。与我们的假设相反，在时间平均FC中，受试者之间的较高相似性会减少模型停滞，而在平均情况下，在受试者之间创建了最相似的时间平均FC矩阵的分区，最大程度地增加了模型停滞。

3.2 估计假设

从有限的数据中估计每个状态的大量自由参数对任何模型的估计都是一个统计学上的挑战。接下来，我们量化了每个状态的自由参数的数量和观测的数量对模型停滞的影响。我们表明，每个状态的大量自由参数和少量的观察可以导致模型成为静态的。此外，我们在这里展示了改变状态数量对模型停滞的影响。

在模拟数据中，我们发现，通过包含更多的分区(即增加)来增加每个状态的自由参数数量，以及通过模拟更少的对象来减少观察次数，都会增加模型停滞。如图3A所示，与上文3.1.1节中描述的模型相比(图中左图)，我们增加了每个状态的自由参数数量(中间图)，并减少了观察数据数量(右图)。

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图3 估计假设的证据

在真实数据中，每个状态的自由参数的数量是通过改变分区的数量来操纵的，如第2.1.2节所述。如图3B所示，减少每个状态的自由参数数量(左图)和增加观测数据数量(中图)都减少了HCP数据中的模型停滞。

专注于真实数据和数据驱动的分区，我们还测试了改变模型中状态的数量如何影响模型停滞。图4所示。展示了对于一个给定的变量集，增加状态的数量是如何减少模型停滞或者不影响它的。在图4A中，用平均maxFO测量的个体模型停滞结果和的回归斜率显示了用于改变观测数的所有变量集的结果。图4B显示了这些回归线个别斜率的直方图。

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图4 模型中状态的数量影响模型停滞

为了比较所有变量对模型停滞的直接影响，我们最终使用SEM对3.1和3.2节中描述的所有因素的影响进行了建模。我们对模拟数据和真实数据采用类似结构的单独模型进行了估计，如2.4节所述。SEM的结构和结果如图5所示。

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图5 全结构方程模型

总的来说，我们发现了所有假设效应的证据。在数据假设的层面上，我们在模拟中表明，受试者之间的低可变性和会话内的高可变性减少了模型停滞。此外，在真实数据中，我们发现分区的选择强烈影响时间平均FC、模型停滞以及它们之间的关系。在估计假设的水平上，我们提出了证据，表明在模拟数据和真实数据上，每个状态的大量观测和较少的自由参数减少了模型停滞。

4. 讨论

时变FC模型识别fMRI数据上的时间变化状态的能力取决于许多因素，可以归因于数据方面和模型方面。我们的研究结果表明，模型停滞期受到数据的实际可变性、用于提取时间过程的分割以及模型中每个状态中可用观测数据与自由参数数量的比率的影响。为了总结这些模型何时可以令人满意地应用，我们在结论中汇编了一个简短的实用建议清单。

我们首先表明，受试者之间的巨大差异和/或会话内的小FC调制可能会导致时变FC模型变得静态。其次，我们证明了模型中每个状态的自由参数数量过多会导致模型变成静态的，特别是在可用于估计这些参数的观测太少的情况下。我们还发现，在某些模型中，增加模型状态的数量可以减少模型停滞的结果。重要的是，我们在这里考虑的因素并非详尽无遗，因此与整体数据质量和模型特征相关的其他变量也可能是相关的。模型停滞如何在其他类型的数据或模型中发生还有待观察。

5. 总结

正如我们在本文中概述的，在fMRI数据中估计时变FC的能力取决于几个因素，在规划和开展时变FC研究时应该考虑这些因素。为了避免时变FC模型变得静态，我们提供以下建议：

应特别注意减少个体之间的伪差异，例如通过优化配准和移除特定个体的伪差异，并保持有意义的时间方差(即非人工的)，避免进行平均时间点的预处理步骤，如运动擦洗或其他更积极的清理策略。不太积极的时间预处理策略，如HCP静息状态预处理指南中推荐的策略，可以去除人工伪迹(例如，与运动相关或其他生理)的时间变化，同时保持信号的时间变化可能有利于避免建模由于运动而不是时变FC造成的动态变化。在某些情况下，测试被试之间的时间平均FC的相似性可能是有用的，可以作为被试之间存在问题的可变性的指标，但在某些情况下，它也可能产生误导。

在规划时变FC研究时，应考虑用于提取时间过程的分区选择。在检测FC的时间变化方面，我们使用的数据驱动的功能性分区，如Group ICA方法，比我们使用的先验功能性或解剖学分区的例子表现更好。

理想情况下，每个状态的自由参数的数量相对于观测的数量来说不应该太大，例如，如果需要，可以使用一个包含更少分区或成分的分区。减少每个状态自由参数数量的其他选择包括降维，例如使用主成分分析(PCA)，但这可能会以其他方式影响模型。基于HCP数据集，我们根据经验估计，每个状态的观测值与自由参数的比值不应低于200。

综上所述，满足这些要求可能有助于提高时变FC方法的鲁棒性和可靠性，并最终提高可复制性。

参考文献：Data and model considerations for estimating time-varying functional connectivity in fMRI