NAR | 上交医学院余健秀课题组发表m6A最新研究成果

日前，上海交通大学医学院余健秀研究组在Nucleic Acids Research杂志上在线发表“SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs”论文。该研究揭示SUMO化修饰是m6A修饰阅读蛋白YTHDF2功能调控的一个新分子机制，并阐明了其在肿瘤发生中的重要作用。

RNA是遗传信息从DNA传递到蛋白质的关键环节，目前研究人员已经发现细胞内各种RNA（包括rRNA、tRNA、snRNA、mRNA和lncRNA等）中存在多种化学修饰，N6-甲基腺苷（m6A）即是其中的一个最重要的修饰。该修饰发生过程由一系列蛋白复合物参与，研究人员将这些蛋白定义为Writer、Eraser和Reader，分别对应m6A修饰RNA的甲基转移催化酶、去甲基化酶和阅读蛋白。YTHDF2作为RNA上m6A修饰的一个重要阅读蛋白，其含有的YTH结构域，可以特异性地识别结合m6A修饰的RNA，并介导后者降解。m6A修饰普遍存在于各种RNA中，尤其在哺乳动物细胞中mRNA和lncRNA上最为丰富。m6A修饰在RNA代谢各方面包括稳定性、定位、剪接和翻译等均起关键的调节作用，进而参与细胞各种生命活动进程。因此，当m6A修饰发生异常时，会导致多种疾病的发生。

余健秀研究组一直致力于从事与肿瘤相关的蛋白质修饰（PTMs）和RNA修饰功能机制的研究。尤其近年来，在蛋白质修饰调控RNA修饰及代谢作用机制方面取得了一些创新性成果。例如，2018年发现m6A修饰甲基化转移酶METTL3的SUMO化修饰是调节其催化活性的一个重要机制（Du YZ#, Hou GF#et al.,Nucleic Acids Res, 2018），该研究发现了m6A修饰甲基化转移酶相关复合物的第一个蛋白质修饰的功能调控机制；2020年发现脱氧胆酸（DCA）促使METTL3从甲基化转移酶相关复合物METTL3-METTL14-WTAP中解离，引起初始pri-miR-92b的m6A修饰水平降低，进而影响成熟miR-92b-3p的生成。随之，通过信号轴miR-92b-3p/PTEN/PI3K-AKT抑制胆囊癌细胞的生长（Lin R et al.,Oncogene, 2020）。

在这些基础上，该研究组此次新发现SUMO化修饰同样可以调节m6A修饰阅读蛋白YTHDF2的功能。他们发现，YTHDF2可以在细胞内发生SUMO化修饰，并在缺氧等应激条件下显著增强。YTHDF2的SUMO化修饰主要发生在第571位赖氨酸残基上。通过生化、细胞学实验、MeRIP-Seq和RNA-Seq和小分子抑制剂等多种新技术方法，证明了YTHDF2的SUMO化修饰显著增强其与m6A-mRNA结合能力，从而促进大部分mRNA发生降解。同时发现，这SUMO化修饰未影响到YTHDF2的泛素化修饰及其在细胞内的定位等。最后，他们阐明了YTHDF2的SUMO化修饰促进肺癌细胞的生长。YTHDF2作为m6A修饰的一个非常重要的阅读蛋白，在此之前其自身功能调节机制尚未明确。该研究立足于YTHDF2的蛋白质翻译后修饰，充分证实YTHDF2能够发生SUMO化修饰并影响其功能，揭示了蛋白质翻译后修饰与RNA化学修饰之间的紧密关联的动态调控网䋞。最后，研究人员认为m6A修饰相关的Writer、Eraser和Reader复合物中的关键蛋白也可能发生其它PTMs（如泛素化、磷酸化、乙酰化等有待被发现），并在特定应激条件或病理状况下直接参与m6A修饰RNA的稳定性、定位和翻译功能等的调节。

上海交通大学医学院侯国芳博士、赵娴副研究员为该论文的共同第一作者，余健秀研究员、上海交通大学医学院附属第九人民医院肿瘤科主任姜斌教授为共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、国家科技部重点研发项目等资助。

全文链接：

https://SUMOylation of YTHDF2 promotes mRNA degradation and cancer progression by increasing its binding affinity with m6A-modified mRNAs | Nucleic Acids Research | Oxford Academic (oup.com)）