前往小程序,Get更优阅读体验!
立即前往
首页
学习
活动
专区
工具
TVP
发布
社区首页 >专栏 >Nat Mach Intell|基于深度学习和分子模拟加速PROTAC的理性设计

Nat Mach Intell|基于深度学习和分子模拟加速PROTAC的理性设计

作者头像
智药邦
发布2022-11-16 17:00:52
5150
发布2022-11-16 17:00:52
举报
文章被收录于专栏:智药邦

近期广州中山大学杨跃东教授,广州生物岛实验室陈红明研究员和星药科技在Nat. Mach. Intell.上联合发表的题为“Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations”的工作。

——背景——

PROTAC (Proteolysis-targeting chimeras)已经成为利用泛素-蛋白酶体系统选择性降解疾病相关蛋白的有效工具。为了加速开发PROTACs,广泛探索化学空间,作者提出了一种新的深度生成模型,用于在低资源环境下合理设计PROTACs,然后通过强化学习引导采样最佳药代动力学特性的PROTACs。

图1. 方法概括

——模型——

在PROTACs的合理设计中可分为三个部分的设计,作者认为弹头和E3配体的设计与常规小分子的没有根本的区别,但是中间的linker设计在实验上是具有挑战性的。因为POI和E3连接酶在没有有效的PROTACs的情况下不会相互作用。传统的方法必须通过大量的测试和设计合成新的PROTACs,这是非常低效的。因此,越来越多的研究人员开始关注于PROTACs linker的设计,发展了诸如DeLinker,SyntaLinker等方法。然而,阻止PROTACs药物开发的一个主要挑战是,所设计的分子不符合口服药物公认的药物特性。由于PROTACs结构较大,柔性高,增强其药代动力学 (PK) 特性已经被证明是主要挑战之一。

在该工作中,作者开发了名为PROTAC-RL的深度学习模型,结合了Transformer和强化学习 (具体架构见SI),用于PROTAC的理性设计。该模型将一对E3配体和弹头作为模型的输入,输出设计的linker。为了克服训练数据量少的困难,作者首先制作一个类PROTAC的数据集 (quasi-PROTACs, 含294,675个结构,分子大小和PROTAC类似) 用于预训练模型,然后使用randomized SMILES做fine tuning,得到训练好的Proformer,再组合强化学习方法来生成具有良好PK性质的PROTACs。

——模型性能与比较——

图2为PROTAC-RL模型的性能以及与DeLinker,SyntaLinker的比较。图2a显示了PROTAC-RL在召回率上远远超过了DeLinker,SyntaLinker的原始模型以及在作者的训练集上训练的相应模型。图2b显示了Proformer相较于其他两个模型生成的结构和测试集上,能够广泛探索化学空间。图2c和2d是消融实验结果。图2e显示了Proformer直接生成的linker的PK特性不理想,但是通过RL引导采样,能够得到具有良好PK特性的结构,这里显示了在目标值分别为14,16,18,20,22下生成的结构的PK score的分布。图2f是随着PK reward的增加,生成结构的演化示意图。

图2. PROTAC-RL的模型性能与比较

——体内外实验结果——

作者将发展的模型应用于靶标 BRD4 (bromodomain-containing protein 4)上,共生成了5000个化合物,并通过基于机器学习的分类器和MD模拟进一步过滤,最后挑选合成了6个候选的 BRD4 降解 PROTACs,并进行实验测活,其中有三个结构 (图3a-c) 通过细胞实验和western blot (图2d-f) 进行验证,而其中有一个先导化合物 (图a) 在Molt4细胞系上显示出高抗增殖效力 (图2g-i),IC50达到116 nM。该化合物在小鼠上的PK表征结果显示,相较于目前已经开发的BRD4 PROTAC降解剂 dBET6 的PK参数,图3a结构在达峰时间 (T_max), 半衰期(T_1/2)和药时曲线下面积 (AUC_0-∞)均有所提高,而这仅仅是linker改变的魅力 (图4附上 dBET6 的结构)。从数据准备,模型训练,到小鼠实验,这整个流程,共花费49天的时间。

图3. 活性测试和PK表征结果

图4. 之前已开发的BRD4 PROTAC降解剂 dBET6,在渗透性和PK方面存在问题,其PK score为22.24.

——总结——

总的来说,本篇文章开发了一个PROTAC linker的生成模型PROTAC-RL,并在实验上验证模型能够生成具有良好的抗癌功效和PK的PROTAC。

参考文献:

1.Shuangjia Zheng, et al. Accelerated rational PROTAC design via deep learning and molecular simulations. Nat. Mach. Intell., https://www.nature.com/articles/s42256-022-00527-y.

--------- End ---------

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划,分享自微信公众号。
原始发表:2022-09-16,如有侵权请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除

本文分享自 智药邦 微信公众号,前往查看

如有侵权,请联系 cloudcommunity@tencent.com 删除。

本文参与 腾讯云自媒体同步曝光计划  ,欢迎热爱写作的你一起参与!

评论
登录后参与评论
0 条评论
热度
最新
推荐阅读
目录
  • 参考文献:
领券
问题归档专栏文章快讯文章归档关键词归档开发者手册归档开发者手册 Section 归档