肿瘤中的细菌可能促进癌症

我们的身体里有无数的微生物——事实证明，我们的肿瘤也是如此。在过去的5年中，研究人员已经表明癌症组织包含整个细菌和真菌群落。现在看来，一些细菌可能是癌症的帮凶。在本周发表在《Science》杂志上的一篇论文中，由弗雷德·哈钦森癌症中心的苏珊·布尔曼（Susan Bullman）领导的一个研究小组报告说，在口腔和结直肠肿瘤中，细菌生活在癌细胞内，并促进已知抑制免疫反应的蛋白质的产生。微生物闯入者可能会引发连锁反应，阻止免疫系统杀死癌细胞，它们还可能有助于癌症转移到身体的其他部位。

这项研究并没有完全证明细菌在癌症中的作用，但它非常具有启发性，Gustave Roussy研究所的肿瘤免疫学家Laurence Zitvogel说：“这表明结直肠和口腔肿瘤中的细菌可以主动扰乱免疫平衡”。

确认微生物可导致肿瘤生长或扩散，可以为使癌症治疗更有效开辟新的方法，例如用抗生素杀死细菌。由于每种类型的癌症似乎都有独特的微生物组，研究人员正在探索微生物是否可以用作诊断工具，以在血液样本中早期检测癌症。

直到最近，大多数癌症研究人员还认为肿瘤是无菌的，魏茨曼科学研究所的癌症研究员Ravid Straussman说。但大约十年前，作为博德研究所的博士后，施特劳斯曼意外发现，当培养物中存在支原体细菌时，实验室中生长的人类胰腺和结直肠癌细胞停止对一种名为吉西他滨的癌症药物产生反应。他发现，细菌通过产生一种分解吉西他滨的酶来“保护”细胞。

施特劳斯曼发现，他可以通过向动物注射其他类型的细菌（包括大肠杆菌菌株）来使吉西他滨对患有结肠癌的小鼠无效，并且用抗生素治疗它们恢复了药物的有效性。当他研究113个人类胰腺癌样本时，他发现其中76%的细菌产生药物咀嚼酶 - 提出了它们是否有助于人类癌症耐药性的问题。Straussman和他的同事现在正计划进行一项临床试验，以测试抗生素是否可以改善胰腺癌的治疗。

不久之后，加州大学圣地亚哥分校（UCSD）微生物组研究员Rob Knight实验室的博士生Gregory Sepich-Poore正在寻找早期诊断胰腺癌的方法。他的动机是他的祖母死于癌症，这种癌症通常被诊断为太晚，治疗无效。受到施特劳斯曼2017年论文的启发，Sepich-Poore开始搜索癌症基因组图谱（Cancer Genome Atlas），这是一个人类癌症的大型DNA数据库，从微生物中寻找遗传物质的片段。

2020 年 3 月，他、奈特及其同事报告说，他们研究的 33 种癌症中的每一种都存在微生物 RNA 和 DNA，并且每种癌症类型都有独特的微生物组。研究小组还在癌症患者的血液样本中发现了这些独特的微生物特征。根据他们的发现，Sepich-Poore和Knight共同创立了总部位于圣地亚哥的Micronoma，这是一家旨在识别血液样本中早期癌症的初创公司 - 一种所谓的液体活检。

2020年晚些时候，施特劳斯曼和他的同事证实，许多肿瘤具有独特的微生物群，并发现它们主要存在于癌症和免疫细胞内，而不是这些细胞之间。

真菌也经常居住在肿瘤中。在九月发表在《Cell》杂志上的一项对17000个肿瘤的研究中，UCSD和Weizmann小组发现真菌物种存在于35种癌症类型中的每一种。同样，每种癌症类型都与不同的物种组合有关，这可能有助于完善Micronoma的诊断工具。（施特劳斯曼现在是该公司的科学顾问委员会成员。

该论文报告了另一个惊人的发现：真菌物种的某些组合与几种癌症的生存几率较低相关，在卵巢癌和乳腺癌中最为强烈。十月份，另一个小组在《Cancer cell》杂志上报告了类似的东西：特定细菌特征的存在似乎加速了胰腺癌的死亡。在没有签名的患者中，治疗后2年存活的概率翻了一番。“这是一个令人震惊的发现，”共同作者，罗格斯大学皮斯卡塔韦分校的癌症微生物组研究员Martin Blaser说，他也是Micronoma科学顾问委员会的成员。

但这些发现都没有显示真菌或细菌如何导致更糟糕的结果。现在，Bullman和她的同事通过研究从口腔癌患者身上切除的八个肿瘤和从结直肠癌患者中切除的另外19个肿瘤来解决这个问题。绘制微生物分布图显示它们只定植肿瘤的特定区域。这些受感染区域具有高水平的蛋白质，已知会抑制抗癌T细胞或促进癌症生长。研究人员发现，T细胞在这些区域之外聚集，但很少在内部发现。（相反，这些区域含有中性粒细胞 - 一种抵抗感染的免疫细胞，以及其他工作。“可以想象，细菌以某种方式导致T细胞远离肿瘤，”Blaser说。

使用一种称为单细胞测序的技术，研究人员发现细菌优先感染癌症上皮细胞 - 排列在器官的内表面 - 并且只有梭杆菌和密螺旋体细菌占主导地位的细胞倾向于表现出免疫抑制和癌症促进特征。

“这篇论文填补了一个关键的空白”，表明癌细胞内的细菌可能会改变细胞的行为，新英格兰三一健康的癌症医生和研究员乔治米勒说。

Bullman和她的同事还将梭杆菌属与结肠癌球体（人类癌症的小模型）共同培养，嵌入含有中性粒细胞的基质中，并将它们与无细菌球体进行比较。随着细菌的存在，中性粒细胞倾向于向癌细胞移动，就像它们在患者肿瘤样本中一样。研究人员看到受感染的癌细胞脱离球体并迁移，布尔曼认为这可能是它们正在转移的迹象。

Zitvogel说，这篇论文描绘了一幅看似合理的画面，说明微生物如何阻碍身体对癌症的防御。尽管如此，球体模型“是一种还原论的方法，”她警告说;人体具有多种免疫细胞库和多种多样且大部分有益的微生物组，可能还有其他机制可以防止癌症转移。

Straussman补充说，这项研究规模很小，只包括两种类型的癌症，这还有很多工作要做。但是，布尔曼的研究向我们展示了我们应该如何探索肿瘤微生物组，这篇论文使该领域向前迈出了一大步。