SCIENCE | 肿瘤中 RNA 结合蛋白 FMRP 的异常高表达介导免疫逃避

自然过度表达 FMRP 的癌细胞具有侵袭性和转移性，FMRP 在发育中的神经元中表达缺失会导致认知缺陷。我们研究了 FMRP 在人类肿瘤中的表达，进一步评估了其在小鼠癌症模型中的肿瘤促进功能，并评估了其与人类癌症患者预后的关联。

当对人类肿瘤组织微阵列进行 FMRP 表达的免疫染色时，大多数肿瘤表达 FMRP，而同源正常组织则不表达。为了研究这种广泛上调的功能意义，FMR1基因通过 CRISPR-Cas9 基因编辑（FMRP-KO，其中 KO 表示敲除）消融小鼠癌细胞系，这些细胞系被接种到免疫缺陷和同源免疫活性小鼠中，以与野生型 (WT) FMRP 表达细胞平行建立肿瘤线。与免疫缺陷宿主中的同基因 WT 肿瘤相比，携带 FMRP-KO 肿瘤的小鼠具有相似的存活率，表明 FMRP 本身不参与刺激肿瘤生长。相比之下，肿瘤生长受损，免疫活性宿主的存活期延长，这与适应性免疫系统有关。实际上，表达 FMRP 的 WT 肿瘤基本上没有 T 细胞，而 FMRP-KO 肿瘤则高度发炎。CD8 和 CD4 T 细胞的耗竭恢复了肿瘤生长并降低了存活率，表明 FMRP 参与了 WT 肿瘤的免疫逃避。WT 和 FMRP-KO 肿瘤通过单细胞 RNA 测序进行分析，揭示了全基因组转录和癌细胞、巨噬细胞和 T 细胞丰度的显著差异。为了阐明这种多方面调节蛋白的作用，我们进行了几种功能扰动，结果表明：(PROS1) 配体和外泌体，可引发肿瘤促进 (M2) 巨噬细胞。两种细胞类型都具有免疫抑制作用，共同构成了抵御 T 细胞攻击的屏障。相比之下，FMRP-KO 癌细胞下调所有三个因子并上调 CC 基序趋化因子配体 7 (CCL7)，这有助于募集和激活 T 细胞。此外，免疫刺激性巨噬细胞在此背景下发育，表达三种促炎趋化因子——CCL5、CXCL9 和 CXCL10——它们与 CCL7 合作募集 T 细胞。最后，FMR1 mRNA和FMRP蛋白水平都不足以预测癌症患者队列的预后。认识到 FMRP 作为调节 mRNA 稳定性并因此调节转录组数据集中水平的 RNA 结合蛋白的功能，通过比较表达 FMRP 的癌细胞和缺乏 FMRP 的癌细胞，开发了反映 FMRP 癌症调节活性的基因特征（涉及 156 个基因）肿瘤内。我们的 FMRP 癌症活动特征可预测多种人类癌症的生存率；与不同肿瘤类型的T细胞浸润强度负相关，与FMRP的免疫抑制作用一致；并且与选定队列中对免疫检查点抑制剂和免疫依赖性化疗的反应相对较差有关。

参考：

Zeng Qiqun,Saghafinia Sadegh,Chryplewicz Agnieszka et al. Aberrant hyperexpression of the RNA binding protein FMRP in tumors mediates immune evasion.[J] .Science, 2022, 378: eabl7207.