工具变量的生物学合理性评估指南​---Bradford Hill指南

利用Bradford Hill指南评估工具变量的生物学合理性

在目前的大量孟德尔随机化研究中，很多研究者只是单纯考虑单核苷酸多态性（SNP）的统计学显著性而忽视了一个非常重要的点------SNP的生物学相关性，这可能是因为SNP的生物学相关性评估起来比较繁琐，但切记不能因为繁琐而忽视这点，否则孟德尔随机化研究很可能就陷入“套路化“，但孟德尔随机化其实是个性化很强的研究方法，其个性化主要体现在工具变量（IV）的选择，米老鼠下面和大家按照Bradford Hill指南，和大家讨论一下“判断遗传变异作为工具变量的生物学合理性”。

关键词1：强度

解释1：如果SNP与结局的遗传关联很小，那么这种关联可以用与遗传变异相关的协变量的微小不平衡来解释。此外，通过测试遗传变异与已知协变量的关联，不太可能检测到对工具变量假设的较小程度的违背。

关键词2：一致性

解释2：如果与同一暴露相关的多个独立遗传变异都与结局一致相关，特别是如果遗传变异位于不同的基因区域和/或具有不同的机制来影响暴露，则因果关系更可信。

关键词3：生物梯度

解释3：如果不同遗传变异关于结局的遗传关联和关于暴露的遗传关联成比例（如图所示），则因果关系更合理。

关键词4：特异度

解释4：如果遗传变异与特定的暴露和结局相关，并且与广泛的协变量和结局没有关联，则因果关系更合理。如果遗传变异在生物学上与暴露接近而不是远离，则更可能存在特定关联。这很可能是针对蛋白质或其他基因产物（如C反应蛋白和纤维蛋白原，或基因表达）的风险因素，而不是更复杂的风险因素（如体重指数和血压）。

关键词5：合理性

解释5：如果遗传变异的功能是已知的，且遗传变异的作用机制可信，且明确地与暴露相关，则这种因果关系更合理。

关键词6：连贯性

解释6：如果对暴露进行了干预（例如，如果已经开发出一种作用于暴露的药物），则在实验背景下观察到的与中间结局（协变量）的关联也应该存在于遗传背景中；用相同的协变量应该观察到方向一致的遗传关联。例如，IL6R基因区域中的遗传变异与C反应蛋白和纤维蛋白原的关联应该与白介素6受体抑制剂托珠单抗观察到的关联类似。

参考书籍：

《Mendelian Randomization：Methods for Causal Inference Using Genetic Variants》作者：Stephen Burgess 和 Simon G. Thompson