厦门大学附属第一医院刘源《Adv. Sci.》：靶向治疗类风湿关节炎的新策略——调节性滑膜成纤维细胞膜包裹纳米颗粒

类风湿关节炎（RA）是最常见的系统性自身免疫性疾病之一，特征是多个关节的持续滑膜炎症。尽管在抗细胞因子和Janus激酶（JAK）抑制剂治疗取得了相当大的进展，但鉴于这些药物靶点的普遍表达，关节外毒性仍是这些传统药物应用的较大阻碍。根据目前的治疗策略仍有一部分RA患者的症状不能得到有效控制，被认为是“难治性RA”，探索新的RA治疗策略非常重要。

2022年12月12日，厦门大学附属第一医院刘源等在Advanced Science 在线发表题为“Regulatory Fibroblast-Like Synoviocytes Cell Membrane Coated Nanoparticles: A Novel Targeted Therapy for Rheumatoid Arthritis”的研究论文，该研究使用干扰素-γ（IFN-γ）及雷帕霉素体外诱导具有调节性特征的成纤维细胞样滑膜细胞（FLSreg），并基于FLSreg的特性，设计了一种新的RA仿生治疗策略。即将IFN-γ和雷帕霉素诱导的FLSreg细胞膜包裹在纳米颗粒上，称为FIRN。在RA小鼠模型中，FIRN显示出良好稳定性、炎性关节靶向能力以及治疗效果。厦门大学附属第一医院风湿免疫科刘源副主任医师、钱红燕主管技师以及厦门大学硕士研究生饶佩诗与博士研究生石业思为论文共同第一作者，厦门大学石桂秀教授与刘刚教授为共同通讯作者。

【文章要点】

成纤维细胞样滑膜细胞（FLS）是炎症滑膜中的主要细胞成分。FLS与RA中的T细胞密切相互作用，介导炎症的持续以及骨破坏，使FLS成为RA中具有吸引力的新治疗靶点。多个研究证实成纤维细胞对T细胞有强大的抑制作用，但这种“调节性”表型在RA中似乎存在缺陷，且RA中FLS反而充当介导炎症延续的“促炎”表型。当前，调控成纤维细胞异质性的信号尚不明确。该研究证明不同的细胞因子可以诱导不同的FLS表型，干扰素-γ（IFN-γ）能诱导FLS的调节表型（FLSreg）特征，诱导几种抑制分子（PD-L1，Galectin-9等）的高表达，同时应用雷帕霉素能增强IFN-γ对FLS的作用。但该研显示，IFN-γ同时能诱导FLS产生促炎因子IL-6。因此，为了避免IFN-γ的促炎作用，保留FLSreg的特性，该研究设计了一种新的RA仿生治疗策略。即将IFN-γ和雷帕霉素诱导的FLSreg衍生细胞膜包裹在纳米颗粒上，称为FIRN。该方法保留了细胞膜表面的免疫抑制分子，同时避免了IFN-γ诱导FLS产生的IL-6引入体内产生促炎效应。FIRN在体外能显著抑制T细胞的增殖及细胞因子产生（图1）。同时，在RA小鼠模型中，FIRN显示出良好的炎性关节靶向能力（图2）及治疗效果（图3）。

图1. FIRN抑制活化T细胞的增殖及细胞因子产生。

图2. FIRN能高效靶向炎症关节。

图3. FIRN有效缓解CIA关节炎及骨破坏的发生。

研究设计示意图

【小结】

人体包含两类具有强大再生能力的细胞——干细胞以及成纤维细胞。干细胞存在获取难度大、造价昂贵、细胞数量无法满足临床大量需求等缺点；相反，成纤维细胞获取方便、扩增容易。近年来被越来越多的研究证实成纤维细胞具有重要的免疫调控作用，使成纤维细胞在组织修复、炎症缓解等多方面有广阔的应用前景。然而，成纤维细胞在不同组织、不同微环境中呈现出不同的表型，因此，研究不同成纤维细胞表型的调控机制并利用其特定表型治疗疾病具有重大的临床意义。上述发现进一步显示了成纤维细胞表型在炎症微环境中的调节机制，并为基于调节性成纤维细胞的自身免疫性疾病治疗方案设计提供了参考。

该工作得到国家自然科学基金、福建省自然科学基金、厦门市科技项目等基金的支持

【第一作者简介】

刘源：厦门大学附属第一医院副主任医师，厦门大学副教授，硕导，福建省免疫学会常务理事，福建省免疫学会青年委员会副主任委员。主持国家自然科学基金面上项目，青年项目，以及多项省市级项目。长期从事自身免疫性疾病的临床诊治及发病机制研究，在以第一作者/通讯作者于Ann Rheum Dis、Journal of autoimmunity、Seminars in Arthritis and Rheumatism、Frontiers in immunology等杂志发表论文 20余篇。

原文链接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202204998