MP:精神疾病患者和正常发育人群皮层特征的共同模式

1. 摘要

发育和精神病理学之间关系的神经生物学基础仍然不清楚。在这里，我们确定了一个在正常发育和一些精神神经疾病中共同的皮层厚度（CT）空间模式。主成分分析（PCA）被应用于Desikan-Killiany模板中的68个区域的CT，这些区域来自三个大规模的数据集，一共包括41,075个神经正常发育被试。PCA产生了一个大范围的主要空间主成分（PC1），并且这个结果是跨数据集可重复的。然后在一个包括14886名精神疾病患者和20962名健康对照组的7个ENIGMA疾病相关数据集中，健康成人被试的PC1与精神与神经疾病患者的CT差异模式进行了比较，正常成熟和衰老的被试来自于ABCD研究和IMAGEN发展研究的总共17697扫描，和ENIGMA寿命工作组的17075名被。同时还包含了艾伦人类脑图谱的基因表达数据。结果显示，PC1模式与在许多精神疾病中观察到的较低的CT之间存在显著的空间对应关系。此外，PC1模式也与正常成熟和衰老的空间分布模式相关。转录分析发现了一组包括KCNA2、KCNS1和KCNS2在内的基因，其表达模式与PC1的空间模式密切相关。基因富集分析表明，PC1的转录相关富集到多个基因本体类别，并从儿童后期开始，与青春期前到青春期的过渡过程中显著的皮层成熟和精神病理的出现相一致。总的来说，本研究报告了一种可重复的CT潜在模式，该模式捕获了正常大脑成熟和精神疾病谱系中皮层变化的区域间特征。PC1相关基因表达的青春期富集暗示了在青春期出现的精神疾病谱系的发病机制中神经发育的中断。

2. 引言

自20世纪90年代中期以来，已经进行了数百项结构性核磁共振成像研究，以描述健康和疾病中的大脑表型。大规模的神经成像研究报道，与健康对照组相比，各种精神和神经系统疾病的皮层厚度（CT）普遍较低。也有研究表明，精神疾病和神经系统疾病的结构异常存在显著的相似性，这与共同的遗传风险有关。全基因组关联研究（GWAS）与基于人群的样本已经为大多数精神疾病中的共享神经生物学风险因素提供了大量的经验和定量分子支持。例如，一项针对大样本（N > 70万被试；8种精神疾病）的基因多效性调查确定了109个与至少两种精神疾病相关的单核苷酸多态性（SNPs）。

精神疾病的神经发育方面与个体大脑成熟的正常轨迹的分化有关（或由其介导），这一假设获得了越来越多的经验支持。大多数精神疾病出现在青春期和青年期，与其他发育阶段的相比，与年龄相关的皮层变薄最多。与多种精神疾病相关的多效性位点是位于整个生命周期中表达的基因中，并在神经发育中发挥重要作用。一项大规模研究（N = 45,615）报告称，在精神和神经疾病中，真实年龄和大脑预测年龄之间的差距很大，这与正常衰老和一些精神和神经疾病背后的遗传多效性有关。尽管有这些共同的生物学特征，但目前尚不清楚与年龄相关和精神病理相关的皮层变化是否具有相似的空间模式。

在这里，我们将主成分分析（PCA）应用于3个成人被试数据集的68个Desikan-Killiany区域的CT，得到第一主成分（PC1）。接下来，我们利用ABCD和IMAGEN的纵向数据研究了CT从儿童后期到青春期以及从青春期到成年期的发展轨迹。将PC1图与区域CT纵向分析的年龄效应和ENIGMA寿命工作组之前的区域CT横断面研究进行了比较。在确定了PC1具有高度可重复性并与正常神经发育相关后，我们接下来确定它是否在与精神病理相关的皮层改变模式中重现。我们将ENIGMA成瘾症和英国生物样本库数据中的PC1图与患有酒精依赖的被试和非依赖的对照组之间的病例-对照比较的效应大小图进行了比较。此外，我们确定了相同的PC1模式是否与其他ENIGMA疾病相关工作组报道的6个大规模研究中观察到的效应大小图相似。最后，我们将PC1与来自艾伦人脑图谱的脑特异性基因表达图谱相关联。该分析确定了与PC1的空间模式相关的转录谱，并为其潜在的分子结构提供了见解。

3. 方法

3.1 被试

没有进行任何计算来预先确定样本量。来自4个大规模神经成像数据集（N = 42,309）的被试数据被纳入本分析。被试来自ENIGMA-成瘾（ENIGMA-ALC：酒精依赖被试，N = 976；ENIGMA-ctrl：非依赖被试，N = 750），IMAGEN（IMAGEN-T1：14岁基线成像评估，N = 2089；IMAGEN-T2：19岁随访成像评估，N = 1374），ABCD（ABCD-T1：9-10岁基线成像评估；ABCD-T2：11-12岁随访成像评估，N = 5583），英国生物库（UKB-ALC：酒精使用障碍识别测试（AUDIT）总分 > 19，N = 296；UKB：AUDIT总分 < 8，N = 22590）。每个数据集均得到了所有当地伦理研究委员会的批准，并获得了所有被试（及其父母/监护人）的知情同意/同意。我们分析了共代表21,024名被试的ENIGMA疾病相关工作组的效应量图。

3.2 区域皮层厚度处理

使用Freesurfer（版本5.3或7.1）从结构性T1加权MRI脑扫描中提取两个半球34个Desikan-Killiany皮层区域的皮层厚度。在质量控制期间因低质量被拒绝的被试被排除在外。超过四分位数范围（3IQR）的3倍的区域数据被剪切到3IQR值。

3.3 主成分分析

主成分分析（PCA）是一种数据驱动的多元方法，广泛应用于各领域的降维和模式检测。PCA将原始数据投影到相互正交的主轴上，同时保留尽可能多的方差。所得到的主成分（PCs）是原始变量的加权组合，第一个主成分（PC1）解释最大的方差，第二个主成分（PC2）解释第二大的方差，以此类推。通过这种方式，提取的PC捕获了所有原始变量之间的相互关系，揭示了复杂数据背后的隐藏的和简化的结构。

为了减轻几种混杂因素的影响，CT采用线性混合效应模型进行残差化，其中性别、年龄和颅内容积（ICV）建模为固定效应，站点建模为随机效应。对于每个数据集，设置被试数量最多的招聘站点作为参考。然后使用r中的“prcomp”函数对中心化的残差进行PCA。由于PCA的符号模糊，对结果旋转矩阵（即主轴）的列符号进行调整，使矩阵的所有对角元素都为正。标准载荷的计算方法是将旋转矩阵和PC所解释的方差的平方根相乘。标准负荷可以解释为变量与PC之间的皮尔逊相关系数，或解释为单个变量对PC的贡献。皮层统计数据的可视化使用R包“ggseg”实现。

分别对来自ENIGMA-ctrl、UKB和IMAGEN-T2数据集的成人参与者的CT数据进行残差化和PCA分析。使用皮尔逊相关性检验了PC的结果标准负荷之间的关系。如下所述，第一主成分（PC1）在数据集之间高度相关，因此，使用这些数据集的汇总数据计算单个PC1（联合PC1），用于后续分析。

3.4 正常老化效应

将PCA分析分别应用于ABCD-T1、ABCD-T2和IMAGEN-T1，以确定在近青春期的被试中是否观察到PC1模式。对于ABCD-T1、ABCD-T2和IMAGEN-T1数据，分别计算男性和女性的感知青春期阶段（PDS），作为PCA分析的固定效应。用皮尔逊相关性检验了PC1的标准负荷之间的关系。

使用ABCD和IMAGEN的纵向数据，分别研究了儿童后期（从9-10岁到11-12岁）和从青少年（14岁）到成年青年（19岁）的CT变化轨迹。具体来说，使用LME模型（分别对每个数据集进行）比较T1和T2，该模型包括被试的性别、招募站点、以模式为中心的PDS、颅内体积（ICV）和采样时间（T1或T2，以T1为参考）。分别计算两个时间点的每个参与者与平均年龄的年龄偏差，并纳入LME模型，以捕获T1和T2时的年龄相关方差。被试的身份被作为随机效应。Euler number是一种表面重建质量指数，仅可用于IMAGEN数据。在IMAGEN数据的分析中，它被作为一个协变量。目测检查了残差的正态性和方差。采样时间的Cohen’s d计算效应量。

除了纵向分析之外，CT跨生命周期的横断面老化差异的空间模式是从ENIGMA寿命工作组之前的研究（N = 17,075）中得出的。在该研究中，使用经验贝叶斯方法对数据中的扫描仪间变异性进行了调整，然后使用以性别为协变量的高阶分数多项式回归分析对年龄对区域CT的影响进行建模。计算了由年龄及其在整个寿命中的分数多项式组合所解释的区域数据的方差。然后，将这些数据分为早期（3-29岁）、中期（30-59岁）和晚期（60-90岁），并计算各年龄组年龄与区域CT的Pearson相关系数。

采用成对的皮尔逊相关性来检验联合PC1与正常老化的区域模式之间的相似性。由于使用IMAGEN-T2推导联合PC1，为了确保联合PC1的独立性，我们将IMAGEN研究中的正常老化效应与没有IMAGEN-T2被试数据的联合PC1关联进行敏感性分析。

3.5 病例对照差异

在ENIGMA成瘾和UKB中，分别检验了酒精依赖患者和非依赖对照组被试之间的病例-对照差异的效应量。具体来说，一个LME模型与诊断、年龄、性别和ICV作为固定效应，将站点作为随机效应应用于每个区域的大脑测量。目测检查了残差的正态性和方差。诊断的效应量计算为：

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其中，n1和n2分别表示病例数和对照数，df为自由度。对酒精依赖样本进行的病例-对照分析共包括来自ENIGMA-成瘾和UKB的1234例病例和1084例对照。UKB的对照组（N = 296）从UKB的被试中选择，AUDIT < 1和其他人口统计学变量与病例组匹配。

接下来，我们研究了PC1似乎在酒精依赖被试和对照组之间的病例-对照比较中占主导地位的程度。为了实现这一点，我们重复了首先从数据中删除PC1的病例-对照比较。具体来说，PCA（如上所述）对所有被试的残差数据进行了分析，包括病例和对照组。在获得PC负载后，使用不包括PC1外的所有PC重建个体数据。通过这种方式，我们从数据中删除了与PC1相关的方差。这不同于将区域CT划分为平均CT，或在组间比较中采用平均CT加权法调整平均CT。然后进行组间比较。请注意，原始的病例-对照比较是在控制有害的协变量的同时对原始数据进行的。为了确保残差化不影响两种分析策略之间的比较，我们对残差化的数据进行了本探索性分析中的标准病例-对照比较。

除酒精依赖外，从已发表的结果中提取了之前6项研究的病例-对照比较效应量，包括13652例病例和19878例对照。这些患者包括强迫症（OCD）、精神分裂症（SCZ）、重度抑郁症（MDD）、双相情感障碍（BD）、癫痫（EPI）和临床高危精神病（CHR）的CT病例对照差异。这项交叉障碍研究是由全球合作的神经成像努力和ENIGMA联盟中采用的标准化预处理实现的。一些发育障碍（如注意缺陷多动障碍和自闭症谱系障碍）没有被包括在内，因为观察到的皮质异常可能是年龄依赖的，这些病例对照效应是使用左右半球之间的平均区域CT计算的。

采用成对的皮尔逊相关性来检验联合PC1与病例-对照差异的区域模式之间的相似性。由于使用UKB和ENIG成瘾的对照来推导联合PC1，为了确保组合PC1的独立性，通过将酒精依赖效应与没有UKB和谜成瘾对照的联合PC1关联起来，进行了敏感性分析。

3.6 空间相关与置换检验

采用成对皮尔逊相关性来检验联合PC1与病例-对照差异和正常老化的区域模式之间的相似性。当关联两个脑图时，空间自相关可以夸大假阳性率。因此，我们使用空间置换检验，在创建零模型的同时保持区域间的空间连续性，来评估不同图之间的空间相关性的显著性。通过将自旋的区域值关联10000次生成零模型，然后将经验相关系数与零分布进行比较，以确定显著性水平，p-spin < 0.05认为是显著的。

3.7 基因表达分析

艾伦人脑图谱（http://www.brain-map.org）利用对6名供体进行的全脑微阵列调查，提供了人类死后的脑基因表达图谱。微阵列数据来自于ENIGMA工具箱。简单地说，这些数据根据先前建立的建议进行了预处理，并使用“abagen”与Desikan-Killiany图谱进行了匹配。只包括在供体中一致表达的基因（r供体> 0.4），结果在66个皮质区域中总共有6513个基因。在Desikan-Killiany图谱中，没有与右额极和右颞极相匹配的组织样本。因此，来自这两个区域的标准负荷不包括在分析中。然后，将联合PC1的66个标准负载与每个基因的转录谱相关联。

在关联脑表型和脑特异性基因表达之间的相关性结果时，基因的空间自相关和共表达可以提高假阳性率。因此，我们采用以下策略来评估基因表达与联合PC1之间的空间相关性的意义。与空间排列测试相似，对联合PC1的66个负荷进行了打乱，同时保持了它们的空间邻近性。接下来，使用皮尔逊相关法将自旋负荷与6513个基因进行相关性。保留6513相关中最大的正负相关系数。这个过程重复了10000次，结果是正系数和负系数分别有两个零分布。经验（原始）系数大于正零分布的第95百分位或小于负零分布的第5百分位被认为是显著的。本文报道了与联合PC1具有显著空间相关性的基因（即一组与PC1相关的基因）。

接下来，我们进行了基因类别富集分析（GCEA）来确定与PC1 的转录相关性相关的分子结构。GCEA是一种基于分数的方法，它包括所有的相关性，而不考虑显著性水平，因此可以在前一组相关基因（如基因本体类别）中检测到适度但协调的相关性。GCEA通过平均集合内的z转换相关系数来计算先验基因集的类别得分。将原始相关性的类别得分与零分布的类别得分进行比较，以确定统计学意义。研究表明，如果在零模型中不适当控制，基因的空间自相关和共表达可以夸大GCEA的假阳性率。为了解决这一问题，对联合PC1的66个负荷进行打乱，同时保持其空间连续性，然后与每次模型迭代中所有基因的转录谱相关联。然后获得前一个基因集的零类别得分。这个过程重复了10,000次，得到了一个类别分数的零分布。对前一集的经验类别得分与零分布进行检验，并使用FDR方法获得单侧p值，并对先前基因集的多重比较进行校正，FDR校正的p < 0.05视为显著。GCEA使用R包聚类分析器和DOES 执行，具有定制代码。

基因本体论（GO）是从生物过程、分子功能和细胞成分等方面描述基因功能的知识库。与GO类别相关的基因作为富集分析的先前基因集。GO数据库使用R软件包org.Hs.eg.db获得的。此外，我们还利用对脑区发育阶段的注释来探索PC1相关基因对发育阶段（http://genetics.wustl.edu/jdlab/csea-tool-2）的特异性。简单地说，RNA-seq数据来自BrainSpan（http://www.brainspan.org/），这是一个发育中的人类大脑图谱，样本聚集在10个发育时期的6个主要区域（即总共60种类型）。然后计算样本中基因的特异性指数概率（pSI），以评估它们是否在特定样本中相对于其他样本表达得更多，pSI越低意味着更严格的特异性。我们使用与皮层发育阶段相关的基因（pSI < 0.01）作为之前的基因集进行富集分析。由于联合PC1来源于皮层厚度，我们只关注与皮层发育阶段相关的基因集。对于GO和发育阶段的富集分析，与输入基因列表相交后大小从10到200个基因的基因集被纳入分析。

3.8 补充分析

为了确定PC1效应是否在顶点水平上重复，我们将PCA应用于来自IMAGEN-T1和IMAGEN-T2的顶点级数据。在此敏感性分析中，PCA应用于不同平滑核（FWHM = 0、5、10、15、20、25）下的顶点数据（共163,842 × 2 = 327,684个顶点）。顶点级数据使用线性模型进行残差，该模型建模了性别、年龄、ICV和虚拟编码站点。取PC1的顶点级Desikan-Killiany模板的每个区域标准载荷的平均值，并使用皮尔逊相关性与从分割数据中提取的原始PC1负载进行比较。

为了探索PC1模式的微观结构相关性，我们从ABCD数据集中获得了N0（即估计细胞密度）和ND（即估计神经突密度）的限制性光谱成像（RSI）测量，并与使用PC1重建的单个CT进行了比较。

富集分析采用基因集富集分析（GSEA）和Over-Representation富集分析（ORA）作为补充分析。GSEA是另一种基于分数的方法，计算基于分数的基因集，而ORA关注基因表达显示显著的空间相关性与PC1和测试他们是否有更大的机会属于基因集比背景基因。

4. 结果

4.1 被试特征

纳入当前分析的ENIGMA成瘾、ABCD、UKB和IMAGEN参与者的样本特征见表1。

表1. 来自ENIGMA成瘾、ABCD、UKB和IMAGEN数据集的参与者的样本特征。

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4.2 主成分分析

在IMAGEN-T2、ENIGMA-ctrl和UKB中，PC1所解释的方差分别为33%、28%和29%。如图1A、C所示，成人样本中PC1标准负荷的空间模式高度相关，Pearson相关系数为0.88~0.97。在随后的比较中，我们使用这些数据集的成人样本获得了一个联合PC1。

4.3 正常老化效应

来自ABCD-T1、ABCD-T2和IMAGEN-T2的PC1所解释的数据的方差分别为34%、35%和35%。如图1B、C所示，PC1标准负荷的空间模式高度相关，Pearson相关系数为0.78~1.00。

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图1.不同数据集的PC1标准负荷的空间格局及其相关性。A. UKB、ENIGMA-ctrl和IMAGEN-T2中成人被试PC1标准负荷的空间格局。一个联合PC1来源于这些数据集中的所有被试，并用于进一步的分析。B. ABCD-T1(10年）、ABCD-T2 (12年）和IMAGEN-T1 (14年）中近青春期被试PC1标准负荷的空间分布。C. 跨数据集的PC1标准负载之间的成对Pearson相关系数（p-spin < 0.05）。

图2A显示了从儿童后期、从青春期到成年青年的纵向分析的CT变化。图2B显示了3-90岁年龄相关变化的类似横断面模式。如图2C所示，联合PC1的空间分布与正常老化效应显著相关纵向和横断面数据。联合PC1与年龄和CT之间的关联图相关，分别计算了整个寿命（3-90岁）和早期（3-29岁）、中期（30-59岁）和晚期（60-90岁）的发育阶段。敏感性分析表明，在IMAGEN数据中观察到的成熟效应与从没有IMAGEN-T2数据的数据中得到的联合PC1仍然相关（r = −0.46，p-spin = 0.037）。

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图2. 正常老化对区域CT的影响及其与联合PC1的相关性。A. 年龄对区域CT的影响被量化为采样时间的效应量。B. 年龄和CT在早期（3-29岁）、中期（30-59岁）和晚期（60-90岁）发育阶段之间的相关性，以及由年龄及其多项式组合在整个寿命（3-90年）中解释的数据的方差比例，取自ENIGMA寿命工作组已发表的结果。C. 规范老化效应的空间模式与联合PC1之间的成对皮尔逊相关系数，具有显著的相关性（p-spin < 0.05）。最后一列的负号反映了联合PC1的标准负载是正的，而正常老化的大部分区域效应大小是负的。

4.4 病例对照差异

如图3A所示，与对照组相比，酒精依赖的被试在UKB和ENIGMA成瘾中均表现出广泛的CT变薄模式（r = 0.58，p-spin < 0.001）。如图4所示，去除和不去除PC1的分析得到的效应大小在ENIGMA（r = 0.78，p-spin < 0.001）和UKB（r = 0.81，p-spin < 0.001）数据集中显示出显著的相关性。然而，在去除PC1后，与酒精依赖相关的显著区域的数量从52个下降到1个，而在UKB数据集中从50个下降到5个，这表明在原始分析中观察到的组间差异很大程度上是由PC1驱动的。

之前几项病例对照研究的效应量显示了类似的CT差异模式（见图3B）。相关分析表明，大多数病例对照脑差异模式相互相关，相关系数为0.32~0.77。值得注意的是，除MDD外，这些病例-对照的脑差异模式与PC1的空间模式显著相关，相关系数为−0.34~−0.66。负号反映了联合PC1的标准负载是正的，而病例-对照比较的大部分区域效应量都是负的。敏感性分析表明，在ENIGMA成瘾和UKB中观察到的酒精依赖效应与组比较中没有对照数据的联合PC1仍然相关（r = −0.65，p-spin < 0.001；r = −0.61，p-spin < 0.001）。

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图3. 病例-对照比较区域CT的效应量及其与联合PC1的相关性。A. 使用ENIGMA和UKB数据集计算的酒精依赖（ALCgc）的病例-对照比较的效应大小。B. 双相情感障碍（BD）、重度抑郁症（MDD）、强迫症（OCD）、精神分裂症（SCZ）、癫痫（EPI）和临床高风险（CHR）的病例对照比较的效应大小，这些结果来自其他神秘疾病相关工作组已发表的结果。C. 病例对照效应大小和联合PC1的空间模式之间的Pearson相关系数，具有显著相关性（p-spin < 0.05）。最后一列中的负号反映了联合PC1的标准负载是正的，而病例-对照比较中的大多数区域效应大小都是负的。

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图4. 酒精依赖组和UKB组的年龄、性别、ICV和部位调整组（左）和PC1组（右）。第2行和第4行显示了经FDR校正后的p < 0.05的区域的效应大小。

4.5 基因表达分析

有76个基因，包括几个钾通道相关基因（如KCNS1、KCNS2、KCNA2）与PC1存在显著的空间相关性。GO富集分析表明，GCEA显示PC1的转录相关性显著（p < 0.05，FDR校正）富集于3646个生物过程类别种的403个， 575个分子功能类别的85个，和422个细胞成分类别的70个。值得注意的是，与突触离子通道相关的GO类别，特别是钾离子通道，显示在三种类型的GO富集类别的主要富集类别。对于皮层发育阶段的富集分析，GCEA表明，PC1相关的关联在儿童后期、青春期和成年青年期的发育阶段有过多的富集。

4.6 补充分析

对IMAGEN-T1和IMAGEN-T2数据中的顶点水平数据的补充分析表明，来自顶点水平和图谱水平数据的PC1高度相关。对ABCD-T1和ABCD-T2的单独补充分析显示，用PC1重建的个体CT与细胞密度（N0）显著相关，揭示了PC1在10岁和12岁时的微观结构相关性。GSEA结果没有通过多重比较校正存活。对这些重要基因（即ORA）的富集分析表明，它们被富集到与突触功能（如离子通道活性相关的GO项）。对发育阶段的分析表明，这些基因在儿童后期、青春期和成年期的发育阶段有过多的富集，完全重复了GCEA的结果。

5. 讨论

在本研究中，PCA应用于双侧区域CT，年龄从9岁到82岁之间。所得到的PC1在所有数据集中高度相关，这表明PC1捕获的区域CT模式是可靠的，并且在不同的发育阶段都存在。这与之前的研究结果一致，即在大尺度数据集中，左右半球之间的平均CT显示了PC1的可重复性模式。目前分析相关PC1与空间模式在多个精神疾病，正常成熟和老化，和一组常见的转录资料指向一个潜在的大脑结构模式共享在精神疾病可能是一个新颖的标记儿科关注和打开的可能性的共同分子结构的大脑结构模式可能是一个具有广泛影响的干预的新潜在目标。此外，目前的发现揭示了重新检查大型现存数据集来检测可重复的低维模式的效用，这可能对精神疾病有重要意义。

在两个独立数据集的病例-对照比较显示了与酒精依赖相关的较低CT的模式。将这种酒精依赖结果与其他ENIGMA工作组在其他精神和神经疾病中观察到的较低的CT结果进行比较，发现许多精神和神经疾病的结构异常存在实质性的相似性。这些结果扩展了之前的发现，包括了来自酒精依赖和CHR的效应大小图。重要的是，大多数以前的交叉障碍研究都从有限数量的与预选障碍相关的效应量图中获得了一个潜在的模式或度量，以便用于后续分析。当预选的疾病不同时，衍生模式或度量的稳健性尚不清楚。相比之下，我们首先使用一组大规模数据集推导出健康对照组中PC1的一致空间模式，并证明了几种精神疾病、癫痫、酒精依赖和CHR的广泛异常与这种整体皮质模式相关。PC1模式的识别独立于所检测的特定疾病。PC1模式在数据集上的可重复性使其成为检查全脑CT改变和健康和疾病CT差异在相关分子变化的一个有前途的基准。病例对照资料和PC1之间的相似性部分支持了这样一种观点，即精神疾病可能共享整体的神经解剖异常，而不是对少量大脑区域的离散改变。此外，这种相似性表明，这种广泛的神经CT模式的发展机制发生了改变。如下所述，这种CT模式也与年龄相关的变化密切相关，表明精神疾病常见的皮层厚度变薄可能与儿童和青少年神经发育的改变有关；发育的共同起源可以解释这种模式在健康和患者人群中的普遍性。

当去除PC1后，酒精依赖与对照组之间的组间差异显著减少，这表明最初观察到的组间差异很大程度上是由PC1驱动的。考虑到PC1和许多其他精神和神经效应图之间的重叠，因此，最初的酒精依赖效应大多不是疾病特异性的。虽然我们不能直接研究去除PC1对其他疾病的组间差异的影响，但PC1和其他已发表的效应之间的高相关性表明，PC1捕获的整体异常很可能主导了其他疾病的组间差异。因此，本研究结果的一个潜在扩展是使用PC1首先识别和统计上留出全脑的非特异性疾病影响，然后检查是否仍然存在更多的疾病特异性皮层影响。在这种情况下，与PC1表现出更大相似性的组间差异将与沿“全脑”轴的分布效应相一致，而较少的相似性则表明更多的疾病或区域特异性差异。例如，相对于所评估的其他疾病，MDD和联合PC1之间的相关性较弱且不显著的相关性可能代表了MDD中更多的疾病或区域特异性的变化。此外，考虑到PC1所占的方差比例很大（平均约30%），未来的研究可能会在分析CT数据时考虑PC1模式的相对实质性的影响。

在各种疾病中观察到的皮层厚度变薄的一致模式可能与一个常见的精神病理学维度有关，这已被描述在临床症状。解剖异常的经诊断模式反过来可能与共同的潜在神经生物学因素有关。以往的研究已经揭示了电压门控钾通道在各种精神疾病、神经退行性疾病和物质使用障碍中的病理作用。例如，一些钾通道基因被认为是SCZ和BD的候选标记，并且已经表明氰化钾家族基因（即KCNB2）内的位点对几种精神疾病具有多效性。研究表明，钾通道在神经可塑性机制中的基本作用，这可能解释了它们与精神疾病形态异常的相关性。

与之前的研究，调查正常大脑成熟和衰老以及相关转录特征，我们的工作表明，年龄相关的皮层厚度变化与PC1的空间模式，这种效应复制大规模纵向和横断面数据。此外，我们进一步纳入了一系列精神和神经疾病，揭示了许多精神疾病和正常衰老的皮层厚度变化具有广泛分布的神经解剖模式，由PC1的空间分布定义。这一结果表明，在许多机械不同的过程中存在一个共同的潜在因素，即精神病理相关和衰老相关的皮层厚度变化，这可以解释先前的脑年龄发现，其中精神和神经障碍的特征是时间和脑预测年龄之间的差距更大。神经发育和精神疾病之间的共性可以反映先前研究中报道的共同的潜在生物学特征。例如，与多种精神疾病相关的多效性位点已被证明与神经发育相关。

与之前对与年龄或精神病理相关的皮层厚度变化相关的转录组的研究相比，我们采用了空间零模型，该模型已被证明在注释与成像衍生表型的转录相关性时对控制假阳性率至关重要。对PC1空间模式的转录分析为了解精神疾病之间的共性及其可能的神经发育起源提供了新的见解。例如，转录分析显示，几个氰化钾家族基因（如KCNA2、KCNS1、KCNS2）与PC1存在显著的空间相关性。GCEA鉴定了多种与钾离子通道转录相关的钾离子通道的钾通道活性。钾通道功能的中断与各种精神疾病、神经退行性疾病和物质使用障碍有关。有趣的是，PC1的转录相关性被发现富集到从儿童后期开始的发育阶段，与显著的皮层厚度变薄和精神病理学的出现相平行。我们推测，PC1可能反映了不同区域的微观结构变化，这可能得到了补充研究结果的支持，即PC1重建的CT与10岁和12岁时的细胞密度之间存在显著相关性。PC1相关基因表达的增加可能与此期间细胞密度的升高有关。从目前的结果中产生的一个假设是，与这些微观结构机制相关的神经典型发育的中断有助于在青春期出现的精神疾病的病因学。例如，之前的一项研究报告称，与电压门控阳离子通道和精神疾病（即双相障碍和SCZ）相关的基因在青春期和成年早期表现出优先表达增加。

在这里，我们证明了PC1与一系列精神疾病相关的精神疾病的相关性转录分析。虽然这些分析主要集中在PC1上，但未来的研究可能会探索剩余的PC以及其他降维技术的意义。此外，有几种基因集富集分析方法可用于PC1的转录关联，但对于最佳实践尚未达成共识。在这里测试的三种方法中，GCEA比ORA识别出更多与PC1相关的GO类别，这表明基于分数的方法在检测先前基因集中微妙但协调的关联方面可能比ORA更敏感。但是GSEA没有发现任何过度代表的基因集，这表明基因分数如何在基因集中聚集很重要，而基于排名的分数可能是一个保守的检验统计量。再加上之前所注意到的艾伦人脑图谱的局限性，当前研究中报道的与分子图谱的关联需要谨慎解释。除此之外，在解释结果时应考虑本研究的其他局限性。例如，我们假设先前的ENIGMA发现的分析方法的差异（例如，大型分析与元分析，如何最好地调整扫描仪效果的一致性）不会对报告的效应大小产生相应的影响。这一局限性可以在未来可能进行跨疾病的大型分析的研究中得到解决。此外，异质性因素，如发病年龄和精神疾病和神经系统疾病的严重程度等，可能会对观察到的病例-对照差异产生影响。例如，复发患者的皮层厚度差异更大，这可能导致后一组与PC1的影响相关性不显著。因此，PC1在描述精神疾病异常的全球模式方面的效用将需要在未来对异质性疾病组的研究中进行测试。

6. 结论

目前的研究显示，与一些精神疾病相关的广泛的皮质变化以及正常的大脑老化具有相似的空间模式，可以通过PC1的地形图捕获，这可以在多个大规模数据中重复。转录分析发现了一组包括KCNA2、KCNS1和KCNS2在内的基因，其表达模式与PC1的空间模式密切相关。基因类别富集分析表明，PC1的转录相关性富集于多个基因本体类别，并从儿童后期开始，与青春期前到青春期的过渡过程中显著的皮层厚度成熟和精神病理的出现相一致。总的来说，本研究报告了一种可重复的CT潜在模式，该模式捕获了正常大脑成熟和精神疾病谱系中皮层变化的区域间特征。PC1相关基因表达的青春期时间暗示了在青春期出现的精神疾病谱系的发病机制中神经发育的中断。

参考文献：Cortical profiles of numerous psychiatric disorders and normal development share a common pattern