神经质量模型主导的深度神经网络改善脑时空动力学的电生理源成像

时空脑电活动成像，以绘制其功能和功能障碍，并帮助管理大脑障碍。本文提出了一种非传统的基于深度学习的源成像框架(DeepSIF)，该框架可以根据非侵入性高密度脑电图(EEG)记录，对潜在的大脑动力学进行稳健和精确的时空估计。DeepSIF的性能通过以下方式评估:

1)一系列数值实验；

2)对来自三个公共数据集的共20名健康受试者进行感觉和认知脑反应成像；

3)通过比较DeepSIF结果与有创测量和手术切除结果，严格验证DeepSIF在20名耐药癫痫患者队列中识别致痫区域的能力。

DeepSIF展示了强大和卓越的性能，产生的结果与常见的神经科学知识有关的感觉和认知信息处理，以及关于致痫组织的位置和范围的临床发现一致，优于传统的源成像方法。DeepSIF方法作为一种数据驱动的成像框架，可实现高效、高效的高分辨率脑时空动力学功能成像，在神经科学研究和临床应用中具有广泛的适用性和价值。

结果

在这项工作中，深度神经网络(DNN)使用由大型脑动力学模型产生的合成训练数据进行训练，该模型由相互连接的神经质量模型(NMM)组成，类似于真实的中尺度神经元活动，通过生物物理体积传导建模，将其转化为宏观头皮电磁信号(图1)。DeepSIF算法可以在无创头皮电生理测量的情况下，估计大脑活动的时空分布。我们通过一系列数值实验证明，训练后的DNN能够准确可靠地重建源的位置、范围和时间动态。此外，我们通过对20名局灶性耐药癫痫患者的致痫脑组织进行成像，实证证明了DeepSIF的普适性。对术前头皮脑电图记录的癫痫样放电源进行成像，并与这些患者的颅内脑电图(iEEG)记录和切除量的临床结果进行验证。本文进一步证明了DeepSIF算法在20名健康受试者视觉和体感刺激诱发的皮层感觉和认知加工成像中的适用性。通过严格的验证，成功地证明了DeepSIF可以返回与人类受试者的“基面实况”一致的鲁棒和准确的成像结果。

图1. DeepSIF的概念。大脑活动由相互关联的NMM组成的时空源模型建模。生成逼真的合成脑电图和相应的大脑活动，并用于训练DNN进行时空源成像。训练后的模型可以直接用于估计生理和病理脑活动。在本研究中，我们利用耐药癫痫患者记录的高密度间歇脑电图数据和健康人体记录的诱发脑电图数据，验证了深度SIF方法在从头皮电生理测量中估计潜在脑源的准确性和稳健性。

模型培训与评估：在提出的DeepSIF模型中，源空间被分割为994个区域，通过随机选择一个种子区域，然后将邻近区域分组形成皮层活动斑块，生成不同位置、大小和形状的脑源。DeepSIF模型包含一个由多层感知器组成的空间模块，用于处理和部分描绘头皮数据中因体积传导而变形的空间信息；一个由循环层组成的时间模块，用于处理投影到源空间的时空活动，最终提供每个大脑区域活动的时间进程作为最终源估计(图2)。

图2.提出的神经网络结构。空间模块由全连接层组成，用于处理每个时间步的空间信息，时间模块由循环层组成，用于模拟脑源的时间动态。W为全连通层的权值；LSTM，即长短时记忆。

按照上述步骤，生成了一个包含两个同时活跃的脑源的真实训练数据集，并用于训练DeepSIF模型。分别生成3个测试数据集，包含1 ~ 3个来自随机位置的扩展源，在头皮信号中加入不同程度的高斯白噪声来模拟噪声污染数据(信噪比为5、10、15和20 dB)。训练后的DeepSIF模型使用指标(图3A)进行评估，量化其在定位活动(图3D)、估计程度(图3C)和描绘潜在源的时间演变(图3B)方面的性能，示例如图3E所示。DeepSIF方法在所有三个数据集上都表现出了出色的性能，在所有评估指标中，对于三个源数据集几乎没有性能下降，即使它只在两个源数据集上训练，这表明它的鲁棒性和泛化性。

图3.模型在合成测试数据集上的性能评估。(A)指标定义。Precision检验重建中的假阳性，定义为重叠与重建的比值，其中重叠是指重建的公共区域与地面真实值的比值。召回率(Recall)又称真阳性率(true-positive rate)或灵敏度(sensitivity)，用来评估模型检测所有真源的能力，定义为重叠部分与基础真值的比值。较高的查全率和查全率意味着重构过程中伪源较少，模型可以恢复大部分真实源。对于重构源中的每个区域，LE定义为到地面真值区域的最小距离。一个测试样本由多个皮层区域组成，一个测试样本的LE为重构源所有区域LE的均值。线性相关性是解的重构波形与模拟波形之间的相关性。(B)时间估计。(左)所有三个数据集的地面真实值和重建之间的线性相关(n = 47712；1个源:0.99±0.02；2个来源:0.91±0.16；三个来源:0.85±0.19)。(右)在皮层上显示的所有源位置的平均相关性。(C)估计的程度。(左)精度(n = 47,712；1个源:0.88±0.15；两个来源:0.79±0.18；3个来源:0.76±0.17)和召回(n = 47712；1个来源:0.95±0.07；2个来源:0.83±0.18；三个来源:0.75±0.19)三个测试数据集，一个、两个和三个来源。分布在第10到90个百分位之间。灰色的条形图跨越了25到75个百分位，白色的圆圈是中间值，彩色的水平条形图是分布的平均值。(中)三个数据集的模拟源面积与估计源面积。数据点表示数据集中所有测试样本的5% (n = 13,424个样本)。黑线为身份线，供参考。(右)在大脑皮层上显示的所有源位置的平均精确度/召回率。(D)分析。三个数据集的LE分布(n = 47712；1个光源:1.12±2.14 mm；两个光源:1.55±1.74 mm；三种光源:1.56±1.66 mm)。LE vs. SNR (n = 35784；信噪比= 5dB: 1.65±2.12 mm；信噪比= 10dB: 1.43±1.95 mm；信噪比= 15dB: 1.29±1.67 mm；信噪比= 20dB: 1.26±1.67 mm)。误差条显示标准偏差(Std)。勒和深度。该图表显示了特定深度内所有源的平均LE。误差条表示平均标准误差(SEM)。在皮层上显示的所有声源位置的平均LE。(E)成像的例子。三个信号源(左)和一个信号源(右)的源位置、真实情况波形和重建活动。

为了研究训练后的DeepSIF模型在估计下垫震源范围方面的有效性，估计的震源面积作为模拟面积的函数如图3C所示。DeepSIF模型还提供了较低的平均定位误差(LE；在不同信噪比水平和源深度(定义为源位置到最近的脑电图电极的距离)下，所有源配置均为1.41±1.87 mm。正如LE皮层地图(图3D)所示，DeepSIF在几乎所有大脑区域都保持了持续较低的LE，包括深度源，其平均LE达到6毫米。结果表明，无论同时有效的源之间的距离或相关性如何，DeepSIF都具有稳健的性能，这表明DeepSIF具有区分多个紧密定位或相关源的能力。这些结果表明，DeepSIF可以在具有挑战性的条件下精确估计脑源的位置、范围和时间动态。

此外，还评估了训练数据与测试数据之间差异的影响，以进一步研究训练后的DeepSIF模型的泛化能力。不同的噪声类型、源建模协议、头脑边界元模型(BEMs)、电极位置和源活动的时间剖面(不同形态的信号)以及各种光谱剖面被用于产生各种测试条件。所有这些测试条件下的总体性能与原始测试数据持平，显示出卓越的成像性能，中值LE最多增加1毫米，即使这些测试数据集是按照不同的协议生成的。表明训练后的DeepSIF模型对训练数据中的某些设计选择不过度拟合，能够提供出色的成像结果来处理测试数据的变化，这对于基于深度学习(DL)的ESI是最重要的，因为真实数据不一定与合成训练数据相同。

癫痫患者DeepSIF的验证：经过训练的DeepSIF模型在20名耐药局灶性癫痫患者队列中得到了严格验证，这些患者接受了手术切除，术后至少一年没有癫痫发作。14例患者接受了iEEG研究，其中6例患者的术中计算机断层扫描(CT)图像定量确定了电极的位置。采集高密度76通道的术前头皮脑电图记录，每名患者发现18±20个间隙波。每个患者的平均峰值被用作DeepSIF模型的输入，通过使用个体的MRI将每个区域的输出与个体患者皮层上相应的分段区域匹配，将来自分段大脑区域的重建活动映射到患者的皮层表面(图4A)。

图4.与手术切除和ieeg定义的SOZ比较对耐药癫痫患者的临床验证。(A)研究设计。提取间隙峰作为训练后的DeepSIF模型的输入。每个输出波形对应于源空间中的一个分段区域。将重建波形与术后MRI和CT图像中提取的临床表现(切除区域和iEEG SOZ电极)进行比较。(B)定量峰值成像结果。水平实线表示平均值，虚线表示中位数，方框表示数据的第25至75个百分位，竖线表示数据的第10至90个百分位，圆圈表示单个患者。计算了重建源与切除区域的重叠面积。精确度或召回率被定义为重叠部分与重建或切除区域的比值。文中还介绍了调和法和几何法的查准率和查全率。空间色散被定义为每个重建区域到被重建源映射加权后的后方区域的平均距离。计算了所有20例患者切除区域的范围估计和空间离散度(精度:n = 20, 0.79±0.31；召回率:n = 20, 0.49±0.25；调和均值:n = 20, 0.53±0.23；几何平均值:n = 20, 0.58±0.21；SD: n = 20, 3.87±7.92 mm)；SOZ LE计算为6例具有iEEG电极CT图像的患者每个SOZ电极与溶液边界之间的平均距离(LE: n = 6,7.45±8.91 mm)。(C)尖峰成像结果以及手术切除结果和ieeg定义的SOZ的例子。

将间歇脉冲成像结果与切变面积进行比较，计算精度、查全率(以及查全率和查全率的谐波均值和几何均值)和空间散度(图4B)。获得了高精度值(中位数为0.93)，这意味着来自癫痫样刺的无创DeepSIF源成像结果与切除区域所定义的临床基础真相很好地一致，而不存在延伸到致痫区域之外的令人讨厌的虚假活动。与切除相比较，成像结果的空间色散为3.87±7.92 mm。图4c显示了脉冲成像的例子，表明与手术切除结果和iEEGdefined的癫痫发作区(SOZ)相比，DeepSIF具有出色的性能。图5比较了两名患者的iEEG记录的间歇尖峰和DeepSIF估计的尖峰波形，两名患者的两种波形之间的高度相关性达到了~ 0.95。

图5.EEG和iEEG记录估计源时间过程的比较。(A)绘制了两名患者的DeepSIF脉冲成像结果和iEEG电极(红色)，从中选择间歇脉冲活动。(B) a中两位患者源区域的DeepSIF输出波形(橙色)和平均的iEEG尖峰(蓝色)。

图6.使用DeepSIF、sLORETA、Beamformer、CMEM和FAST-IRES对20例耐药局灶性癫痫患者进行发作间峰成像。(A)定量结果。水平实线表示平均值，虚线表示中位数，方框表示数据的第25至75个百分位，竖线表示数据的第10至90个百分位，圆圈表示单个患者。对所有20例患者(n = 20；[精度]DeepSIF: 0.79±0.31；sLORETA: 0.31±0.16；Beamformer: 0.17±0.09；CMEM: 0.65±0.32；快线:0.65±0.40；[回忆]DeepSIF: 0.49±0.26；sLORETA: 0.84±0.17；波束形成器:0.86±0.25；Cmem: 0.24±0.17；[空间色散]DeepSIF: 3.87±7.72 mm；sLORETA: 14.50±6.28 mm；波束成型:24.76±9.90 mm；CMEM: 4.30±6.39 mm；FAST-IRES: 4.16±7.51毫米)。SOZ LE定义为每个SOZ电极到溶液边界的平均距离。另一方面，我们还计算了每个重建源区域到最近SOZ的平均距离。计算这两个值的平均值(我们称之为SOZ avg LE)为6例患者的iEEG植入的CT图像(n = 6；DeepSIF: 12.33±7.44 mm；sLORETA: 15.58±6.41 mm；beam - former: 20.66±7.78 mm；CMEM: 17.78±7.75 mm；FAST-IRES: 10.48±8.01 mm)。配对单侧Wilcoxon符号秩检验使用统计显著性截断。(B)发作间突波影像学结果的例子以及临床表现。颜色条表示重构源。绿色表示切除区域，红点表示ieeg定义的SOZ。

图6显示了DeepSIF与其他基准ESI方法的对比:标准化低分辨率脑电磁断层扫描(sLORETA)、单位噪声增益最小方差波束形成、相干最大平均熵(CMEM)(40)和快速时空迭代重加权边缘稀疏(fast - temporal迭代重加权边缘稀疏(fast - ires)。DeepSIF在定位方面优于sLORETA和波束形成(具有统计学意义)。在程度估计方面，DeepSIF比CMEM具有更大的精度和召回值(统计显著性)，与FAST-IRES相当。这些验证结果证明了所提出的DeepSIF方法在可靠地成像和定位致痫组织方面的有效性和卓越性能。

图7.20名健康受试者皮层感觉和认知处理的深度SIF成像结果。图中显示了事件高峰时的地形图、感兴趣的脑电通道、相关的源区域以及DeepSIF模型的源重建。(A)一个受试者的视觉诱发电位。(B)一个受试者的体感诱发电位。绿色区域显示A的BA17和18,b的BA1 - 3。(C) 18名受试者被视觉奇异刺激诱发事件相关电位。所有受试者的平均波形以黑色表示，灰色阴影表示扫描电镜，橙色点表示每个受试者的P300峰值延迟。预期的P300相关源区域被标记为PPC、IT和SMA。

本文在三个公开的数据集上评估了一个训练过的DeepSIF模型:

1)一个来自MNE-Python工具箱的视觉诱发电位数据集(59通道EEG)。

2)一个体感诱发电位数据集(60通道EEG)。

3)一个视觉双刺激奇异数据集(64通道EEG)(43)。

使用相同的合成源活动训练DeepSIF模型(与临床验证研究中一样)，但lead-field矩阵来自64通道Biosemi EEG配置，使用在整个研究中使用的相同的MRI模板。将诱发电位数据通过球面样条插值(44)映射到64通道蒙太奇，并将这些插值数据作为训练后的DeepSIF模型的输入。

在视觉诱发电位实验中，棋盘图案进入右视野；对56个事件进行平均，并在刺激后93 ms识别出P100成分。由DeepSIF模型提供的光源位置可以看出，P100的光源位于Brodmann area 17 (BA17)和BA18，即主视区和次视区，如图7中的绿色阴影所示。早期P100成分的来源通常被认为是由外侧外侧皮质产生的，这与我们的DeepSIF结果一致。

在体感诱发电位实验中，电刺激被传递到小指。平均500个事件，并在29 ms识别出一个P30成分。中央后回(初级躯体感觉皮层；BA1-3)通常被认为是对手指电刺激有反应的区域，潜伏期在20- 35 ms范围内。DeepSIF将源定位在初级体感皮层，表明其正确识别与皮质感觉处理有关的生理信号的能力。

在视觉双刺激古怪实验中，向18名受试者展示了大约270张图像。在7张图片中，大约有一张是奇怪的图片，研究对象被要求按下按钮来识别这些奇怪的图片。在通道Cz中，为每个受试者确定了250 - 600 ms之间的最大正峰。在峰值处的源成像结果被平均并绘制在图7C中。DeepSIF模型识别出的最突出的活动位于后顶叶皮层(PPC)，它已被证明参与决策、运动规划和高阶认知处理等行为。其他区域的活动，包括颞下皮层(IT)和辅助运动区(SMA)，也被发现，这与fMRI和P300成分的颅内研究一致。注意，癫痫患者的临床数据和健康受试者的诱发电位数据的训练数据集是相同的，这表明提出的DeepSIF模型在处理不同类型的信号时具有普遍性，即使在测试数据集的不同类型的合成训练数据上训练。

讨论

本文提出了DeepSIF，DeepSIF的源模型是一个大规模的脑网络模型，由受生物物理启发的互联中尺度NMM组成。与大多数源成像方法使用的物理源模型相比，NMM通过一组基于生理意义参数的非线性微分方程，描述一个集合内神经元亚群(即初级神经元和神经元亚群兴奋或抑制反馈)之间的局部相互作用，来模拟神经元激活。使用受生物物理启发的脑网络模型来生成大的训练数据是一项重要的任务，因为神经网络的性能、可用性和鲁棒性都是基于并受其训练示例的质量和性质的限制。

本研究证明：

1、 DeepSIF结合了中尺度神经生理学知识(由互连的NMM生成的合成训练数据捕获)，以及高效的计算结构和具有循环层的DNN，以实现从无创电磁头皮测量的大脑动力学的时空成像。经过训练的DeepSIF模型在估计脑源的位置、程度和时间活动方面表现优异，能够可靠、稳健地定位和成像不同受试者的生理或病理生理信号，优于传统基准方法。

2、 本文提出的DeepSIF方法是一种完全数据驱动的方法，通过使用大量传感器源映射示例训练DNN，可以学习大脑活动分布的本质和隐性特征，从而避免为ESI优化问题明确定义先验的需要。此外，训练后的神经网络可以高效且快速地执行，这使得所提出的方法适合于实时应用，如脑机接口应用。

3、 本文证明了DeepSIF模型通过产生更小的LEs和更高的精度和召回率具有卓越的性能。DeepSIF模型还显示出了对具有挑战性条件的鲁棒性，例如对噪声信号、深度源、紧密定位或相关的源进行定位。

值得注意的是，DeepSIF在训练过程中以归一化的EEG信号作为输入，输出归一化的源活动估计；因此，DeepSIF不能直接提供估算源的物理量。然而，经过一个简单的后处理步骤，DeepSIF可以提供与文献中报告的经验值一致的合理估计。

虽然与物理补丁模型相比，先进的源建模提供了大量的源变化，但真实的测试场景不会与合成训练数据共享完全相同的分布。经过训练的DeepSIF模型在处理这些不匹配时表现出了较高的鲁棒性。尽管预期和观察到有限的性能下降，但在所有测试条件下，总体性能仍然处于较高水平。这是因为在训练阶段，真实的训练数据集已经为神经网络提供了足够的基础源关键特征的空间和时间特征，网络的性能对于传统方法可能具有挑战性的条件始终是令人满意的。

这种泛化性和稳健性也体现在真实数据的评价中。在一个通用的脑/脑模型上训练的DeepSIF可以成功地应用于来自局灶性癫痫患者队列的真实数据，具有一定的时空鲁棒性。与大多数基准测试方法相比，DeepSIF还显示出显著的优越性能。

尽管DeepSIF和FASTIRES (Wilcoxon rank sum test)之间没有观察到统计学上的显著差异，但DeepSIF可以在数十毫秒内提供峰值成像结果，而无需针对遇到的每个新数据实例调整参数。另一方面，FAST-IRES是在优化框架内制定的，它需要超参数选择和调优新数据实例和组件选择，以确定每个患者的单独时间基函数，它需要几分钟来生成一个解决方案。

此外，我们对来自三个公共数据集的共20名健康人体受试者的三种类型的诱发电位进行了DeepSIF交叉验证。尽管DeepSIF没有使用诱发电位数据进行训练，但它提供了与神经科学理解一致的结果，证明了该框架在不同主题以及不同信号类型上的普遍性。

总之，本文提出了一种非传统的数据驱动的动态功能源成像框架，该框架采用了受生物物理启发的脑网络建模约束的DNN。目前的结果表明，在包括健康受试者和耐药癫痫患者在内的大量人类受试者队列的一系列数值实验和真实数据分析中，DeepSIF比传统方法具有更好的性能，具有稳健性和广泛性。DeepSIF承诺将ESI作为一种被广泛采用的时空动态人脑成像方法，帮助各种神经和精神疾病的临床诊断和治疗。

论文信息

https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2201128119

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