JCIM｜DockIT：虚拟现实交互的柔性分子对接
2022年11月18日，英国东安格利亚大学计算科学学院的研究人员在Journal of Chemical Information and Modeling上发表论文“Interactive Flexible-Receptor Molecular Docking in Virtual Reality Using DockIT”。
研究人员开发了DockIT软件，其可以在虚拟现实设备中使用，进行柔性分子对接。其利用GPU加速，有助于结合位点已知的基于结构的药物设计，而且特别适合在教学领域帮助学生可视化地理解生物分子相互作用。
1 摘要
交互式对接使用户能够引导和控制两个生物分子以一种结合的姿势进行对接。当结合位点已知且被认为适用于基于结构的药物设计（structure-based drug design, SBDD）和需要进行生物分子相互作用教学时，它特别有用。对于SBDD，它使专业知识和直觉能够在药物设计过程中发挥作用。在教学中，它可以向学生传授最基本的生物分子功能。
在这里，作者介绍了适用于VR头戴设备和手持控制器的虚拟现实 (virtual reality, VR) 软件：DockIT。使用显式溶剂分子动力学模拟的线性响应方法，DockIT可以模拟与配体相互的作用力引起受体的全局和局部构象变化。它具有实时灵活的分子表面渲染，可以显示配体和受体之间以及受体内部氢键的实时形成和断裂，且平滑地改变构象。
2 方法
2.1 引言
对接是指将两个分子以结合构象或姿势结合在一起的计算过程。结合可分为两类，自动化的 (automated) 和交互式的 (interactive)。自动化对接中，需要在大量可能的结合姿势中进行搜索，以根据结合能量得出的分数预测正确的结合姿势。交互式对接中，用户可以使用图形界面操纵一个或多个分子，使它们形成结合姿势。由于它不太可能用于在大量姿势中进行搜索，因此它更适合于在已知结合位置的情况下使用。
2.2 主要步骤与功能
A.力计算和基于空间的碰撞检测。作者分别针对柔性对接和刚性对接应用了不同的方法。并且DockIT利用GPU可以针对数十万个原子组成的分子将力计算时间缩短到小于2 ms.
B. 使用线性响应进行受体柔性(receptor flexibility)建模。作者采用了论文“Haptic-Assisted Interactive Molecular Docking Incorporating Receptor Flexibility”中的方法，使用线性相应来建模受体柔性。
C. 分子表面的实时可视化。可视化分子结构的三维形状并识别其中的特征对于交互式分子对接非常重要。作者采用四种主要的图形描述：空间填充(space-filling)、球-棍(ball-and-stick)、骨架(backbone)和分子表面(the molecular surface)。呈现分子表面对于指示潜在的结合位点非常有用，因为这些位点可能表现为空腔(cavities)。论文方法对于实时呈现受体的柔性分子表面非常快速。
D. 虚拟现实中的对接仿真控制。作者将DockIT实现了对Oculus Touch控制器(手柄)的支持。这类设备非常适合基于VR的交互式对接模拟，因为它们提供了移动、旋转和与分子交互的直观方式，增强了整体用户体验。作者将每个控制器连接到分子质量中心的一个分子(左侧为受体，右侧为配体)。每个控制器允许用户通过单击拇指棒来更改相应分子的3D分子表示(例如，空间填充、球-棍等)。还可以通过按下受体的Y按钮和配体的B按钮来打开/关闭表面透明度。
图1描述了如何在VR中进行左/右移动和放大/缩小。
图1 描述如何相对于观看方向进行左/右移动和放大/缩小。
图2展示了使用Oculus Touch控制器进行控制和导航。
图2 使用Oculus Touch手柄在DockIT软件中导航交互式对接模拟。各种控制器和按钮的说明：(1) 左手握持+拇指操纵杆和/或左手握持/右手拇指杆分别将场景转换为“全局”左/右/上/下和内/外。(2) Y和B按钮分别启用/禁用受体和配体的表面透明度。(3) 旋转右侧控制器可以进行“全局”旋转。(4) 按下左拇指杆和/或右拇指杆分别切换受体和配体的分子表示。(5) 左触发器+左手握把移动并旋转受体，而右触发器+右手握把移动和旋转配体。
E. 氢键的实时计算。在交互对接模拟过程中，可视化受体和配体之间形成的氢键非常重要，因为它们的指示可以帮助识别天然结合姿势，并可以为学生研究和理解分子对接提供有价值的视觉线索。为了满足在标准HMD设备上渲染所需的高帧速率，作者开发了一种GPU加速方法，其可以计算包含数十万个原子的非常大结构的氢键形成。
3 结果与讨论
3.1 性能表现
作者在三个不同GPU上测试了软件的性能。作者记录了麦芽糖结合蛋白（5737个原子）与麦芽糖（45个原子）相互作用的模拟。使用VR控制器，作者将麦芽糖移入和移出潜在结合位点，观察构象变化。每个测试都包括在VR模式和标准2D模式下进行相同的模拟，并记录每秒的帧速率。平均帧率如表1所示。帧率包括碰撞检测、氢键计算、力计算、受体构象响应以及渲染表面或球棍模型的成本。
表1 麦芽糖结合蛋白(maltose binding protein, MBP)和麦芽糖在不同计算机上交互式对接模拟的帧率比较
3.2 对接实验
DockIT软件提供了四个教程实验，3个用于柔性对接，1个用于刚性对接。灵活的对接教程将有助于教授学生构象变化在生物分子功能中的关键作用。这4个教程案例分别是：(1) 麦芽糖与麦芽糖结合蛋白的对接；(2) 谷氨酰胺和谷氨酰胺结合蛋白的对接；(3) 动态盐桥形成与静电相互作用；(4) SARS-CoV-2刺突蛋白抗体的对接。
3.3 讨论
本文介绍了用于分子交互式对接的VR工具--DockIT。文中描述了使该工具用于刚性和柔性对接的基本方法。这些方法的设计和实现方式充分利用了GPU，可以实现内存和计算时间的最大效率。这些方法包括实时评估配体对受体原子的作用力，实时评估这些作用力导致的受体构象变化，实时呈现这种构象变化导致的分子表面，以及实时评估和描述氢键形成和断裂时的情况。与交互分子动力学方法相比，为达到静态平衡而采用的迭代方法产生了平滑响应。然而，线性响应方法不能防止粘结结构中偶尔出现不合实际的变形。
在虚拟现实中执行对接的好处是，它模仿了在现实世界中人类天生擅长的将两个对象装配在一起时的自然行为。使用触摸控制器自然克服了在使用鼠标和键盘或触觉设备时无法轻松解决的主机代管问题。
交互式对接将用于已知结合位点的情况。使用DockIT进行柔性受体对接的应用可以用于SBDD，其中单分子动力学模拟的响应矩阵可以用于测试多个候选药物分子的对接。由于配体目前被建模为刚性的，它可能特别适合于基于片段的药物设计，其中片段通常是刚性的。另外，DockIT可以用于教学，在VR中，它可以以一种有趣的方式引导学生理解分子相互作用、支配它们的力以及生物分子在结合时发生的形状变化。
参考资料
Iakovou G, Laycock S D, Hayward S. Interactive Flexible-Receptor Molecular Docking in Virtual Reality Using DockIT[J]. Journal of Chemical Information and Modeling, 2022.
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