一个分子，双重突破：AI制药再获验证，英矽智能提出肿瘤免疫耐药新解法

近日，人工智能制药公司英矽智能 (Insilico Medicine) 宣布，发现全新临床前候选化合物ISM4312A，该候选化合物靶向由AI识别的全新靶点DGKA，是又一个在英矽智能端到端人工智能药物发现平台Pharma.AI的赋能下，从靶点发现推进到临床前候选化合物提名的内部研发项目。这进一步验证AI药物研发平台能力，更有望为肿瘤免疫治疗范式带来改变。

截至目前，ISM4312A在临床前实验中显示了优异的生物学活性、激酶选择性、ADME性质、强大的体内抗肿瘤活性，以及安全性。据悉，相关生物学机制研究、对生物标志物和联合用药机制的深入研究及适应症的筛选等工作正在进行中。英矽智能已启动了针对该候选药物的IND-enabling研究。

英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示，“我们致力于利用端到端的人工智能平台发现提高现有肿瘤免疫疗法的疗效的新策略。DGKA就是这种实践中发现的潜在跟PD-1抗体联用的靶点。目前公司正在快速推进这款小分子药物进入临床阶段，期待在临床上验证这款AI发现的靶点AI设计的药物的疗效。”

免疫检查点抑制剂疗法：行业变革困难重重

2010年6月，美国临床肿瘤学会（ASCO）揭晓了一项备受期待的研究结果：百时美施贵宝（BMS）旗下伊匹木单抗（Yervoy）为转移性黑色素瘤患者带来明显生存优势。至此，30年来开展了近70项临床试验的免疫检查点抑制剂疗法终于取得突破，该靶向CTLA-4的新型单克隆抗体得以崭露头角，并于次年获得FDA批准，用于不可手术的晚期黑色素瘤患者。

这一消息揭开了免疫检查点抑制剂变革肿瘤治疗的序幕。在之后的几年内，相关新药接连获批上市，免疫检查点抑制剂疗法不断见证突破，默克（Merck）旗下针对多种晚期实体瘤的抗PD-1抗体帕博利珠单抗（K药）、百时美施贵宝（BMS）公司开发的纳武利尤单抗（O药）相继成为肿瘤治疗领域的重磅疗法。

截至目前，已经有9款免疫检查点抑制剂获FDA批准，靶向PD-1/PD-L1、CTLA-4和2022年最新加入的LAG-3通路。与T细胞疗法相比，免疫检查点抑制剂拥有更广阔的适应症空间，不仅在黑色素瘤、肾细胞癌等传统免疫原性肿瘤中表现良好，在肺癌、膀胱癌和头颈部癌症中也显示出不错的疗效。

然而，现有的免疫检查点阻断疗法仍面临安全性和耐受性难题，在非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌等实体瘤上患者群体中单药治疗时的应答率仅为10%～35%。由于不可避免的耐药问题，能够获得持久疗效的患者比例还会进一步降低。整体而言，肿瘤免疫疗法带来的临床获益相对有限，能得到明显改善的患者群体仅占15%-40%不等。为造福更多肿瘤患者，延长其生存期、优化生活质量，提升肿瘤免疫疗法响应率的努力势在必行。

PandaOmics靶点发现引擎：肿瘤免疫新视角

如何提高免疫检查点抑制剂的临床应答率？怎样克服免疫检查点抑制剂耐药问题，提高患者的生存期？这其中存在巨大未被满足的临床需求，英矽智能项目正是立足于提高PD-1抗体响应率和肿瘤患者临床获益率。

然而，要厘清各种免疫检查点阻断疗法的各种抗性机制，并定位到可能有效的靶点，必须对影响因素繁多的肿瘤免疫信号通路进行分析，这个过程无异于大海捞针，常具有极强的随机性和不确定性。

在这个案例中，英矽智能AI团队采用PandaOmics识别PD-1/PD-L1抗性的关键驱动因素，他们创建了6个RNAseq数据集，包括4个黑色素瘤患者数据集和2个肾癌患者数据集,将无应答者和应答者的表达谱进行对比分析。PandaOmics计算结果显示，DGKA潜力巨大，有望成为克服PD-1抗体耐药性的关键靶点。

工作流程解释：根据20余个AI模型的综合评分，PandaOmics平台对潜在靶点的排名如下图所示。其中DGKA在黑色素瘤和ccRCC项目中均排名第一。下一步，团队在单细胞水平上对所有得分最高的靶点进行了人工分析和验证，得出DGKA是最具潜力的靶点。

计算结果显示，DGKA抑制剂可以克服PD-1抗体的耐药性，扩大癌症免疫治疗中的应答患者群体

在初步确定DGKA为目标靶点后，研究团队利用2个单细胞黑色素瘤数据集进行了多轮验证，结果表明DGKA靶点抑制可以在有效激活T细胞、提升抗PD-1疗法响应的同时避免过敏反应，优化患者获益。

发现全球首创潜力的临床前候选化合物

发现新靶点后，研发团队在Pharma.AI平台中的其余人工智能药物发现引擎，如：小分子生成引擎Chemistry42等的帮助下展开人工智能驱动的分子设计，在设计和评估了一系列化合物后，研发团队在15个月内提名ISM4312A为临床前候选药物，并启动了针对该候选药物的IND-enabling研究。

据悉，临床前候选化合物ISM4312A是一款潜在全球首创（first-in-class）的DGKA小分子抑制剂，在癌症免疫治疗中显示了出色的药效和选择性。ISM4312A在体外可增强T细胞活性，体内实验表明，无论单药使用还是与PD-1抗体联用，ISM4312A均展现出较强的抗肿瘤效果。此外，ISM4312A还表现出优秀的ADME性质、口服生物利用度，以及良好耐受性。对生物标志物和联合用药机制的深入研究正在进行，英矽智能有望为肿瘤免疫疗法提供一种新的治疗选择。

英矽智能创始人兼首席执行官Alex Zhavoronkov博士表示：“在人工智能驱动下，英矽智能在2022年已经提名了7款临床前候选化合物，进一步验证了自有端到端人工智能平台Pharma.AI的药物研发能力。目前，Pharma.AI平台已成为诸多药物研发企业的得力助手，为药物研发流程加速、效率提升做出贡献。”

不断增长的人工智能药物研发管线

在过去的几年里，英矽智能建立并广泛验证了端到端人工智能平台Pharma.AI，并在其赋能下迅速、高效推进了多款药物的研发过程，进一步展现了AI制药相对传统药物研发降本增效的潜能。自2021年以来，英矽智能已发现9款由自有人工智能平台发现和设计临床前候选化合物，涉及肺纤维化、炎症和肿瘤等多个疾病领域。

实现全新靶点和全新化合物的双重突破并非易事。而在人工智能的赋能下，从纤维化项目到现在的肿瘤免疫项目，英矽智能在短短几年内已实现了两次。此次临床前候选化合物的提名不仅是广大癌症患者的新希望，更进一步证明人工智能药物驱动的药物发现或将成为药物研发流程中的必备引擎，推动传统药物研发进入新纪元。

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