Drug Discov Today｜FDA现代化法案2.0：将非动物技术引入监管

2022年9月29日，美国参议院一致通过了参议员兰德保罗和参议员科里布克两党FDA现代化法案2.0（FDA modernization act 2.0）。

这项立法结束了FDA过时的规定，即实验性药物在临床试验中用于人体之前必须在动物身上进行测试。该法案并没有完全禁止动物试验，但允许制药公司选择在合适的地方使用替代方法。

这项新立法的部分原因是，人们越来越认识到一系列基于动物的安全性、毒理学和代谢研究的预测价值有限。

2023年1月20日，墨尔本大学生物医学科学学院的Xumei Gao等人在Drug Discov Today发表文章，讨论了该项法案的影响以及非动物技术（计算技术、微观生理系统等）的机会。

以下是文章主要内容。

亮点

美国FDA现代化法案2.0标志着一个改变游戏规则的立法：药物注册不需要在安全毒理学评估中遵循使用动物的绝对要求。

计算方法正在对药物开发产生重大且日益增长的影响。

该法案将我们的注意力集中到将微观生理学系统嵌入药物监管途径的新机会上。

主要内容

我们正处于药物发现和开发历史上的一个分水岭时刻。美国参议院最近通过的"FDA现代化法案2.0"是一个改变游戏规则的法案，它规定药物可以在没有动物研究的情况下进行注册（如果替代评估同样有效或更有效）。

FDA的制度的发展随着一系列的灾难而发展。

现代FDA最初是作为一个管理1906年《Pure Food and Drugs act》的机构而创建的，据说是为了回应公众对芝加哥畜牧场不卫生状况的愤怒而立法的。

令人惊讶的是，从1906年到1937年，美国FDA没有要求对药物的安全性进行确定。在107人因使用含有二甘醇作为赋形剂的抗生素"Elixir sulfanilamide"而死亡后，1938年通过了一项联邦食品药物和化妆品法案，要求在获得市场批准之前证明药物的安全性。在这次修订中还规定了"处方药"，要求有更大风险的药物必须在合格专家的指导下使用。

1941年，在因使用被镇静剂苯巴比妥污染的磺胺噻唑抗生素片而导致数百人死亡后，与药品生产有关的质量控制被彻底修订，成为使用良好生产规范（GMP）的要求。这一标准的运作是为了控制药品生产和药品包装的质量。

1962年，在认识到沙利度胺导致妊娠毒性（致畸性--短肢或畸形），以及其他没有证明药物有效性和安全性之间平衡的情况后，FDA法案被修订，要求药物必须被证明是有效的。

1997年的FDA现代化法案（1.0）对1938年的立法进行了广泛的改革，包括对未经批准的药品和设备用途的广告进行监管，以及对食品的健康声明进行监管。

那么，为什么在84年后，美国FDA放弃了在动物研究中建立充分的药物安全性的要求？其中的原因值得深思。

作为一个以科学为中心的机构，FDA不断反思自己的做法，与大众认为它是一个高度保守的组织相反，它不断展示出一种前瞻性的方法，例如，它曾大胆尝试限制香烟的销售和分销，但最终未获成功。美国FDA在评估药物的安全性和有效性时，一直在探索替代动物的方法。药品评估和研究中心（CDER）有一个分支机构专门负责这一目标。CDER主办了一些会议，以促进支持体外和计算方法的证据基础的发展，以完善、减少和/或取代相应的动物试验的使用。

美国国家卫生研究院（NIH）通过其国家转化科学促进中心（NCAT）计划已经走上了一条有远见的道路，通过在"药物筛选组织芯片（Tissue chips for Drug Screening）"计划中大力关注类器官和微生理系统（microphysiological systems，MPS）技术来支持非动物替代品。我们的资深同事指出，这些方法还没有充分建立起来，不能依赖。一般来说，我们同意。仍有许多工作要做，以确定基准和发展。此外，许多测试可能没有合适的MPS/有机物或计算替代品。

然而，FDA的现代化法案2.0将有助于向全球资助机构和其他监管机构发出信号，即验证替代性MPS和计算方法的努力具有变革的潜力。

这些新技术是什么？FDA提供了一些定义。简而言之，类器官从成人干细胞发展而来，创造具有适当解剖特征的微型组织。微生理系统也包括有机体，但定义更广泛，包括传统或基于微流体的细胞培养环境中的细胞系统。微流控技术特别有利于流体的相互连接，以建立功能性的组织和器官的相互作用。例如，微流控芯片已被设计为代表肠道和肝脏，以了解药物吸收和代谢。然而，在创新方面仍有巨大的空间，有许多障碍需要跨越，包括需要改进类似生理组织的环境，如昼夜节律的调整，以及考虑MPS环境的组成和生物力学。

美国的这项新立法的部分原因是，人们越来越认识到一系列基于动物的安全性、毒理学和代谢研究的预测价值有限。对动物福利的关注增加了此类工作的成本。社区对动物权利的态度和素食主义的兴起，预示着反对以任何形式使用动物的呼声正在加强。

随着生物疗法（抗体、人类蛋白质、RNA和DNA模式以及细胞疗法）的快速增长，生物医学的进步带来的变革压力也在加剧，由于治疗机制和毒性往往是人类特有的，所以在动物研究中没有充分的模型。

这方面最引人注目的例子是T调节细胞超级激动剂TGN1412在其I期临床评估中引起的灾难性不良反应。志愿者患上了细胞因子反应综合症，对健康产生了持久的影响。由此产生的达夫报告建议对I期临床试验方案进行许多修改，以减少对志愿者的风险，特别是那些即使在非人灵长类动物研究中也不明显的毒性药剂。较新的T细胞定向疗法，包括嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，也会引起细胞因子释放综合症，这是一种严重的情况，甚至可能导致多器官衰竭。这种反应限制了这些可能拯救生命的疗法的使用。使用微观生理系统模拟细胞因子释放综合征，为改善这些新型T细胞定向疗法的临床前安全测试提供了新的模型，显示了早期的前景。

我们的最后意见是承认并尊重FDA的主要目标，即确保药物：按照严格控制的高标准生产，对其获准上市的条件有效，在利益和潜在危害之间实现明确的积极平衡。管理治疗性注册的监管框架在不断变化的道德背景下发展，并适应支持这些药物开发过程的新技术。

附1：FDA毒理学人工智能计划

链接：

https://www.fda.gov/about-fda/nctr-research-focus-areas/artificial-intelligence

FDA毒理学人工智能计划

AI4TOX是一个旨在应用最先进的人工智能方法来开发新工具的计划，以支持FDA监管科学并加强FDA监管产品的安全性审查。该计划包括4项举措：

通过学习模型预测未经测试的化学品的动物毒理学数据、为毒理学终点开发新的深度学习方法、开发最先进的人工智能自然语言处理以促进对FDA文件和公共文献的分析、开发一个有效和准确的框架来分析动物研究中的组织病理学数据。

附2：FDA的AI+毒理学研究论文（点击可查看）

Drug Discov Today｜FDA童伟达：基于AI的语言模型为药物发现和开发提供动力

FDA刘智超/童伟达｜Tox-GAN：用AI方法替代动物研究，以毒理基因组学为例

参考资料

Stewart A, Denoyer D, Gao X, Toh YC. The FDA modernisation act 2.0: bringing non-animal technologies to the regulatory table. Drug Discov Today. 2023 Jan 20:103496. doi: 10.1016/j.drudis.2023.103496.

https://www.paul.senate.gov/news/senate-passes-paul-booker-bipartisan-fda-modernization-act-20-end-animal-testing-mandates

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