时空月速览 |191篇文章，追踪发育/再生/进化/疾病前沿研究(2022年11月）

近年来，单细胞和空间组学技术快速发展，多年被Nature Methods评为年度技术，且在生命科学领域得到广泛应用。为了帮助大家更高效、更快速地了解单细胞空间组技术研究和应用的科研前沿，华大时空联合国家基因库生命大数据平台（CNGBdb）联合推出《时空月速览》专栏，每月分享单细胞空间组学技术及其在生命科学领域的研究进展，遴选重要研究成果并解读分享。

2022.11▷▷▷

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文献追踪

针对单细胞、空间组在生命科学和临床医学领域的应用，我们通过检索PubMed数据库，追踪到2022年11月1日-30日期间发表的191篇文献期刊，按研究领域分类梳理，详见下表：

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Introduction

文献导读

按影响因子排名和参考广谱性遴选了30篇进行概要解读，供大家参考了解。

综述

01 组织驻留记忆T细胞：类风湿性关节炎局部滑膜炎记忆的关键前沿

Tissue-resident memory T cells: The key frontier in local synovitis memory of rheumatoid arthritis; 2022-11-07; Journal of Autoimmunity; IF: 14.511; DOI: 10.1016/j.jaut.2022.102950

内容概要：总结了目前提出的与类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）复发的相关机制，特别是组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory T cells，TRM）介导的RA复发，并讨论了TRM的分化和功能，TRM在RA和其他炎症性关节病中的作用，以及关于它们迁移潜力的新见解。

时空技术

02 空间基因组学绘制癌症克隆的结构、性质和进化图谱

Spatial genomics maps the structure, nature and evolution of cancer clones; 2022-11-09; Nature; IF: 69.504; DOI: 10.1038/s41586-022-05425-2

内容概要：开发了一个以碱基特异性原位测序（base-specific in situ sequencing，BaSISS）技术为基础的基因克隆作图工作流程，可以生成整个肿瘤切片的基因亚克隆组成的详细定量图谱。利用该流程从两种多灶性乳腺癌中获得了8个组织的多个基因克隆的定量图谱，这些组织跨越了早期癌症进展的主要组织学阶段：导管原位癌、浸润性癌和淋巴结转移，这为空间基因组学破译癌症进展和微环境生态学的机制提供了例子。

03 Polony凝胶可实现慢性疼痛的可扩增DNA标记和空间转录组学

Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain; 2022-11-10; Cell; IF: 66.850; DOI: 10.1016/j.cell.2022.10.021

内容概要：首次实现在聚丙烯酰胺凝胶表面重复印刷分辨率达1 μm的高密度DNA芯片，即polony凝胶，并将其运用于空间转录组学，发明了新的单细胞空间转录组技术——Pixel-seq，应用该技术揭示了小鼠臂旁核的神经元和胶质细胞的异质性，以及慢性疼痛诱导的变化。

04 Image-seq：原位和体内成像引导的空间分辨单细胞测序

Image-seq: spatially resolved single-cell sequencing guided by in situ and in vivo imaging; 2022-11-24; Nature Methods; IF: 47.990; DOI: 10.1038/s41592-022-01673-2

内容概要：开发了一种在图像引导下从特定空间位置分离的细胞上提供单细胞转录数据的技术Image-seq，它与原位和体内成像兼容，可以记录被分析细胞的时间和动态变化。此外，Image-seq分离完整存活细胞的能力使其与一系列下游单细胞分析工具兼容，包括多组学实验方案。

05 一种不依赖于荧光激活细胞分选的可用于植物科学研究的snRNA-seq方法

An optimized FACS-free single-nucleus RNA sequencing (snRNA-seq) method for plant science research; 2022-11-15; Plant Science; IF: 5.363; DOI: 10.1016/j.plantsci.2022.111535

内容概要：以拟南芥成熟叶片为原材料，提出了一种不依赖于荧光激活细胞分选（Fluorescence Activated Cell Sorting，FACS）的细胞核分离方法，并通过与基于从同一批叶片材料中提取的原生质体的scRNA-seq数据比较，证实了该方法在成熟植物组织中的稳健性。

生信工具

06 RS-FISH：精确、交互式、快速和可扩展的FISH spot检测

RS-FISH: precise, interactive, fast, and scalable FISH spot detection; 2022-11-17; Nature Methods; IF: 47.990; DOI: 10.1038/s41592-022-01669-y

内容概要：开发了一种精确、快速和用户友好的软件Radial Symmetry-FISH（RS-FISH），可用于二维和三维图像的spots检测。该软件能够在广泛的信噪比范围内保持较高的检测精度和较低的定位误差。

07 图深度学习通过组织样本的空间蛋白质谱表征肿瘤微环境

Graph deep learning for the characterization of tumour microenvironments from spatial protein profiles in tissue specimens; 2022-11-10; Nature Biomedical Engineering; IF: 29.234; DOI: 10.1038/s41551-022-00951-w

内容概要：描述了一种几何深度学习框架：空间细胞图形建模（SPACE-GM），它使用图神经网络（graph neural network，GNN）来灵活地建模细胞生态位结构或微环境。将SPACE-GM应用于从原发性人类癌症切除术中生成的3个40倍的索引联合检测（CODEX）数据集，证明了它可以识别与疾病相关的微环境，从而准确地预测患者水平的表型。

08 EDomics：动物进化-发育的综合性和比较性多组学数据库

EDomics: a comprehensive and comparative multi-omics database for animal evo-devo; 2022-11-01; Nucleic Acids Research; IF: 19.160; DOI: 10.1093/nar/gkac944

内容概要：建立了首个用于动物进化-发育研究的比较性多组学数据库EDomics（http://edomics.qnlm.ac），包含40个代表性物种（许多被用于动物进化-发育研究的模式生物）的综合基因组、整体转录组和单细胞数据，有助于破译生命之树的发育演化史。

09 SOTIP：利用空间组学数据进行微环境建模的通用方法

SOTIP is a versatile method for microenvironment modeling with spatial omics data; 2022-11-28; Nature Communications; IF: 17.694; DOI: 10.1038/s41467-022-34867-5

内容概要：描述了一种将微环境（microenvironment，MEs）及其相互关系合并到统一图中的通用方法SOTIP（Spatial Omics mulTIPle-task analysis），可以执行空间异质性量化、空间域识别、差异微环境分析等空间组学下游任务。通过SOTIP对生物学上可解释的MEs进行建模，证实SOTIP优于当下最先进的方法。

生长发育

10 前T细胞受体自身MHC取样限制胸腺细胞的去分化

Pre-T cell receptor self-MHC sampling restricts thymocyte dedifferentiation; 2022-11-21; Nature; IF: 69.504; DOI: 10.1038/s41586-022-05555-7

内容概要：通过scRNA-Seq和bulk RNA-Seq分析，发现pre TCR-pMHC相互作用限制了细胞的可塑性，从而促进正常的胸腺细胞分化和增殖；通过使用同步的胎儿胸腺祖细胞培养，在支持基质上存在或不存在pMHC的不同，确定了在胸腺细胞发育关键转变中的单细胞转录组。

11 蒺藜苜蓿豆科植物共生结瘤的细胞特异性通路

Cell-specific pathways recruited for symbiotic nodulation in the Medicago truncatula legume; 2022-11-01; Molecular Plant; IF: 21.949; DOI: 10.1016/j.molp.2022.10.021

内容概要：使用sNucRNA-seq（single nuclei RNA-seq）技术分析来模拟接种（n=12,521个）或接种根瘤菌（n=15,854个）的蒺藜苜蓿根中的细胞核，构建了蒺藜苜蓿根的基因表达图谱，并在细胞类型特异性水平上对早期根共生响应进行了全面的转录组分析，揭示了蒺藜苜蓿基因响应根瘤菌感染的动态调控，包括许多新基因和功能通路，以及取决于细胞类型的先前已知的结瘤相关基因和激素基因的差异募集。

12 成年猕猴大脑皮层空间分辨基因调控和疾病易感性图谱

Spatially resolved gene regulatory and disease-related vulnerability map of the adult Macaque cortex; 2022-11-08; Nature Communications; IF: 17.694; DOI: 10.1038/s41467-022-34413-3

内容概要：利用snRNA-seq、snATAC-seq和高分辨率时空组学技术Stereo-seq，绘制了首个食蟹猴大脑的时空单细胞转录组图谱，鉴定了不同皮层、不同脑区的兴奋性神经元的差异和调控网络，并指出了神经疾病易感性的特殊脑区的细胞类型。

13 单细胞转录组图谱揭示中华舌鳎性别逆转中睾丸生殖细胞发育和体细胞特化的新基因

Single-cell-resolution transcriptome map revealed novel genes involved in testicular germ cell progression and somatic cells specification in Chinese tongue sole with sex reversal; 2022-11-23; Science China. Life Sciences; IF: 10.372; DOI: 10.1007/s11427-021-2236-4

内容概要：基于基因型雄性和假雄性睾丸细胞的高分辨率scRNA-seq图谱，对中华舌鳎（Cynoglossus semilaevis；一种具有遗传和环境性别决定的物种）的精子发生进行了表征，系统地描述了从精原细胞自我更新和分化到精子发生的一系列生物学过程。

14 胚乳中亲本等位基因表达的时空调控

Spatial and temporal regulation of parent-of-origin allelic expression in the endosperm; 2022-11-28; Plant Physiology; IF: 8.005; DOI: 10.1093/plphys/kiac520

内容概要：使用核靶向GFP荧光遗传标记的荧光激活核分选（fluorescence-activated nuclear sorting，FANS）捕获来自拟南芥不同发育阶段和特定胚乳结构域的亲本特异性等位基因表达，成功识别出具有特定于发育阶段和胚乳亚结构域的印迹基因，揭示了基因组印迹的时空调控是动态的，这挑战了基因组印迹的典型机制。

再生医学

15 人类结肠中静止型LGR5+干细胞的鉴定

Identification of quiescent LGR5+ stem cells in the human colon； 2022-08-11; Gastroenterology; IF: 33.883; DOI: 10.1053/j.gastro.2022.07.081

内容概要：使用scRNA-seq获得了人类结肠上皮细胞的全景图，并在人类LGR5+结肠细胞中鉴定了一个非分裂的亚群；利用遗传谱系追踪和原位异种移植，证明了慢循环的人LGR5+细胞在稳态和再生过程中的干细胞特性。

16 破译体内重编程走向多能性的路线图

Deciphering the roadmap of in vivo reprogramming toward pluripotency； 2022-10-20; Stem Cell Reports; IF: 7.294; DOI: 10.1016/j.stemcr.2022.09.009

内容概要：利用scRNA-seq捕获胰腺部分重编程过程中产生的细胞异质性，确定了从腺泡细胞身份到多能性的标记物，并利用免疫组化和RNA荧光原位杂交定义了与组织再生和恢复功能相关的中间重编程状态。这是首次在成年体内生成的一张OSKM（OCT4、SOX2、KLF4和MYC）驱动的路线图。

生命演化

17 空间转录组技术比较分析啮齿动物和人的大脑

Whole-brain comparison of rodent and human brains using spatial transcriptomics； 2022-11-07; eLife; IF: 8.713; DOI: 10.7554/eLife.79418

内容概要：使用由空间基因表达数据集构建的公共空间来检测小鼠和人类大脑之间的相似性模式，发现与超模态细分相比，新皮质的感觉运动细分在物种之间表现出更大的相似性。此外，小鼠和人类的纹状体区域非常保守，小鼠尾壳核与人类尾状核和壳核两者显示出同等程度的相似性。

疾病研究（恶性肿瘤）

18 人胎儿小脑细胞图谱揭示髓母细胞瘤的起源及形成

Human fetal cerebellar cell atlas informs medulloblastoma origin and oncogenesis； 2022-11-30; Nature; IF: 69.504; DOI: 10.1038/s41586-022-05487-2

内容概要：利用scRNA-seq分析来自新鲜分离的人类胎儿小脑的约95,542个细胞，并将这些数据与髓母细胞瘤亚群的单细胞转录组进行比较，确定了胎儿小脑中先前未被识别的过渡中间祖细胞群是侵袭性髓母细胞瘤的潜在细胞起源。整合单细胞多组学与三维基因组结构分析，进一步揭示了与MYC激活相关的独特肿瘤驱动网络和增强子劫持事件，指出了髓母细胞瘤潜在的治疗途径。

19 FOXA2驱动神经内分泌前列腺癌的谱系可塑性和KIT通路激活

FOXA2 drives lineage plasticity and KIT pathway activation in neuroendocrine prostate cancer； 2022-11-03; Cancer Cell; IF: 38.585; DOI: 10.1016/j.ccell.2022.10.011

内容概要：利用单细胞多组学（scRNA-seq、snRNA-seq），研究了来自神经内分泌前列腺癌（neuroendocrine prostate cancer，NEPC）患者肿瘤进化的完整时间序列的107,201个细胞的细胞异质性、转录组调控和微环境因素的动态，确认了FOXA2驱动前列腺癌中腺-神经内分泌谱系的可塑性，并为去势抗性NEPC提供了一种潜在的药理策略。

20 转录组学和免疫表型分析揭示结直肠癌肿瘤发生的分子和免疫特征

Transcriptomic and immunophenotypic profiling reveals molecular and immunological hallmarks of colorectal cancer tumourigenesis； 2022-11-28; Gut; IF: 31.793; DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327608

内容概要：通过数字空间分析pT1结直肠癌（colorectal cancer，CRC）病变中匹配的正常粘膜，低级别、高级别异常增生和肿瘤样本，绘制了早期CRC肿瘤发生的分子和免疫图谱，确定了与CRC进展密切相关的生物标志物，以及在临床中可利用的靶向免疫过程。

21 炎症促进高度微卫星不稳定性结直肠癌对免疫检查点抑制剂的耐药性

Inflammation promotes resistance to immune checkpoint inhibitors in high microsatellite instability colorectal cancer; 2022-11-28; Nature Communications; IF: 17.694; DOI: 10.1038/s41467-022-35096-6

内容概要：结合高度微卫星不稳定性结直肠癌（high microsatellite instability colorectal cancer，MSI-HCRC）患者病例资料的回顾分析和scRNA-seq检测，确认了MSI-HCRC的炎症状况通过中性粒细胞白细胞相关免疫抑制与免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的耐药性相关，并提出炎症条件和高中性粒细胞-淋巴细胞比率可作为ICIs反应差的临床特征。

22 整合scRNA-seq和空间转录组数据以描述从癌前病变到侵袭性肺腺癌的动态演变

Delineating the dynamic evolution from preneoplasia to invasive lung adenocarcinoma by integrating single-cell RNA sequencing and spatial transcriptomics; 2022-11-25; Experimental & Molecular Medicine; IF: 12.153; DOI: 10.1038/s12276-022-00896-9

内容概要：通过整合分析高通量scRNA-seq和空间转录组数据，构建了侵袭性肺腺癌（lung adenocarcinoma，LUAD）的大规模单细胞时空多组学图谱，揭示了癌细胞及肿瘤微环境细胞亚群的特定细胞信息和空间结构，以及它们之间的细胞相互作用，这为提高早期LUAD的临床诊断和手术干预提供强有力的理论证据。

疾病研究（非癌疾病）

23 疟原虫肝脏阶段的时空分辨单细胞图谱

A spatiotemporally resolved single-cell atlas of the Plasmodium liver stage; 2022-11-09; Nature; IF: 69.504; DOI: 10.1038/s41586-022-05406-5

内容概要：结合scRNA-seq和单分子转录本成像，以区域控制的方式描述了柏格（氏）鼠疟原虫ANKA的宿主和寄生虫的时间表达程序，为了解高空间分辨率的疟原虫感染的肝脏阶段提供了一个资源，并强调了寄生虫和宿主肝细胞的异质性行为。

24 瘫痪后恢复行走的神经元

The neurons that restore walking after paralysis; 2022-11-09;Nature; IF: 69.504; DOI: 10.1038/s41586-022-05385-7

内容概要：在神经康复（EESREHAB）期间应用的腰椎脊髓时空硬膜外电刺激（epidural electrical stimulation，EES）使9名慢性脊髓损伤患者恢复了行走。该研究通过snRNA-seq和空间转录组技术分析模拟胚胎康复的技术和治疗特征小鼠模型的脊髓，绘制了一个空间分辨的瘫痪恢复分子图谱，确定了一个恢复组织的神经元亚群，这是瘫痪后恢复行走所必要和有利的。

25 CMPK2基因缺陷导致线粒体障碍和家族性脑钙化症

Loss of function of CMPK2 causes mitochondria deficiency and brain calcification; 2022-11-29; Cell Discovery; IF: 38.079; DOI: 10.1038/s41421-022-00475-2

内容概要：基于全外显子组测序，从两个脑钙化家族中鉴定了破坏线粒体功能的CMPK2基因的钙化共分离双等位基因变异。通过原位杂交和scRNA-seq等方法，在人类和小鼠模型中展示了CMPK2的缺失如何改变线粒体的结构和功能，从而强调线粒体失调是脑钙化症的关键致病机制。

26 人类海马体出生后神经胶质多样性的单细胞转录组图谱

A single-cell transcriptome atlas of glial diversity in the human hippocampus across the postnatal lifespan; 2022-11-03; Cell Stem Cell; IF: 25.269; DOI: 10.1016/j.stem.2022.09.010

内容概要：对来自婴儿、儿童、青少年、成人和衰老阶段的32个人类供体海马体样本进行snRNA-seq（224,464个核）、免疫组学和原位分析，描述了人类出生后生命周期中神经胶质亚群的多样性、分子特性，与细胞功能相关通路的富集、疾病相关性，以及年龄依赖性变化。通过分析阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）患者和匹配的对照组死后海马体的82,279个细胞核，进一步揭示了AD对特定神经胶质亚群的影响。

27 血管内皮细胞的单细胞分析揭示肥胖期间进行性器官特异性脆弱性

Single-cell profiling of vascular endothelial cells reveals progressive organ-specific vulnerabilities during obesity; 2022-11-18; Nature Metabolism; IF: 19.864; DOI: 10.1038/s42255-022-00674-x

内容概要：使用scRNA-seq分析来自肥胖进展阶段的雄性小鼠7个器官的375,000个内皮细胞（endothelial cells，ECs）的转录组，揭示了由肥胖驱动的独特器官和EC-亚型特异性的分子变化。此外，通过分析人类全基因组关联研究，确定了在持续肥胖的EC中发生失调的高危疾病基因。

其他研究

28 肝窦内皮细胞对非转铁蛋白结合铁的应答诱导BMP6的表达

Liver sinusoidal endothelial cells induce BMP6 expression in response to non-transferrin bound iron; 2022-11-09; Blood; IF: 25.476; DOI: 10.1182/blood.2022016987

内容概要：建立了内皮细胞特异性消融转铁蛋白受体1（Tfr1）的TfrcTek-Cre小鼠模型，并通过scRNA-seq分析来表征肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells，LSECs）对铁的特异性分子反应，发现在全身铁超载期间，LSECs将非转铁蛋白结合铁内化，促进氧化应激，从而通过Nrf2转录诱导Bmp6；低铁条件下，Tfr1似乎有助于LSECs对铁的感知。

29 自然杀伤细胞和先天性淋巴样细胞的组织特异性转录谱和异质性

Tissue-specific transcriptional profiles and heterogeneity of natural killer cells and group 1 innate lymphoid cells; 2022-11-15; Cell Reports. Medicine; IF: 16.988; DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100812

内容概要：通过scRNA-seq和CITE-seq探索组织间自然杀伤细胞（natural killer，NK）和1型先天淋巴样细胞（type 1 innate lymphoid cells，ILC1）的异质性，鉴定了几个具有组织特异性印记的NK和ILC1群体，揭示了比之前预期的更广泛的异质性，并促使完善NK和ILC1身份的定义。

30 定义纤维化肌腱愈合的空间分子图谱和Scleraxis谱系细胞命运、功能的驱动因素

Defining the spatial-molecular map of fibrotic tendon healing and the drivers of Scleraxis-lineage cell fate and function; 2022-11-22; Cell Reports; IF: 9.995; DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111706

内容概要：综合利用谱系追踪与空间转录组学方法，检测肌腱愈合过程中成体Scleraxis谱系成纤维细胞激活的时空模式，确定了三种成纤维细胞轨迹（合成、纤维化和反应性）和调节这些命运转换决定的关键转录因子，为纤维化肌腱愈合的空间分子调控提供了关键见解。