哈佛大学华人团队提出新一代可延展的脑机接口系统

脑机接口（BCI）--允许大脑与外部计算机直接通信--在神经科学、医学和虚拟现实领域有潜在的应用。然而，目前的方法是基于传统的刚性电子学，并受限于其内在的机械和几何形状不匹配的脑组织。柔性电子产品具有与大脑兼容的机械特性，可以解决这些限制，并用于创建新一代BCI。本文探索在BCI开发中使用柔性电子器件。研究了这种接口中柔性、可延展性和软（低模量性）电子的独特优势，并考虑了该技术对神经科学、神经义肢控制、生物电子医学以及大脑和机器智能集成的潜在影响，以及在材料、设备制造和系统集成方面需要解决的挑战，以开发BCI的灵活性和普遍适用性。

图1.新一代BCI系统。时间尺度：单个神经元动作电位以毫秒为单位。神经元群活动和表征的变化发生在几秒钟(单个神经元放电活动)、几天到几个月(行为、学习和记忆)和几年(发育、疾病和衰老)。其中，单个神经元的活动是单个神经元的动作电位；神经群体活动是一组神经元的集体活动；神经表征是大脑对外部环境的内部映射；神经轨迹是群体活动在不同大脑状态下的时间演化。空间尺度：单个神经元（10-100微米）分布在三维大脑中。细胞类型多样性：不同神经元表现出不同的基因表达谱和连通性，形成不同的神经元群和功能不同的脑区。新一代BCI必须是在单细胞水平上与解剖学和遗传学上指定的神经元接口，在较长时间内以毫秒级的时间分辨率稳定地跟踪和调节来自同一神经元的神经活动，解码用于外部计算和控制的神经信号，并具有可扩展性，以达到整个大脑所有神经元的解码。

近几十年来，光刻制造技术在半导体行业取得了巨大的进步。尽管制造能力的进步允许更多通道集成到传统刚性探针中，但仍然无法解决构建新一代BCI技术中存在的根本挑战(如图1所示)。特别是在人脑中，超过850亿个神经元分布在厘米到米的空间尺度上的三维体积上，而单个神经元的大小仅为10微米到100微米。单个神经元的动作电位也在毫秒级范围内运作，而大脑活动则需要几天、几个月甚至几年的时间来建立情绪、认知和学习。最后，大脑中有不同类型的神经元，每一种都表现出不同的基因表达、形态和连通性，共同产生独特的电行为。

因此，新一代BCI需要以单细胞分辨率与大量大脑中的许多神经元连接；在较大的时间尺度上稳定地跟踪和调节来自相同区域的单细胞和毫秒分辨神经活动；并解决大脑中基因靶向和细胞类型特定的组成部分。新一代BCI还需要可扩展，以处理统计上显著数量的神经元，并最终能够在很长一段时间内连接整个3D大脑的神经元。然而，目前最先进的刚性电子学无法解决这些问题。

本文探索了柔性电子器件在新一代BCI开发中的潜力，将柔性电子器件分为三个领域：柔性、可延展性和软（低模量性）的电子器件，并讨论了它们在BCI系统上的独特优势。

图2.用于BCI的柔性、可延展性和低模量性电子器件。a .刚性电子器件由于其与脑组织的机械和几何不匹配而导致脑-电子界面的慢性组织损伤、免疫反应和探针漂移，导致单细胞水平的信号记录不稳定。b. 柔性电子器件具有类似组织的机械性能和特征尺寸，可以消除探针漂移和免疫反应，可以在很长一段时间内稳定地跟踪和调节相同的神经元。c. 可延展电子设备适应大脑在发育、生长、衰老和疾病期间的体积变化，以扩大BCI的时间覆盖范围。d. 软（低模量性）电子器件允许电子器件的多层集成，而不影响组织级的机械性能，以实现可扩展性、多模态和多功能。

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柔性电子

目前BCI的一个局限性是无法长期稳定地跟踪大脑中相同神经元的神经活动，需要每天重新校准以稳定大脑解码的信号。信号不稳定是由于传统刚性电子和软脑组织之间的巨大机械和几何不匹配。将传统的刚性电子元件植入大脑，不可避免地会在大脑运动过程中引入微运动诱导的探针漂移(图2a)。探针漂移不仅会对大脑造成慢性机械损伤，还会导致血脑屏障的破坏。因此，为了在单细胞水平上实现稳定的记录，需要具有与大脑兼容的机械性能的柔性电子设备。用于标准光刻制造的电子材料的杨氏模量至少比大脑的模量高6个数量级。因此，与神经元的柔韧性相匹配的薄膜电子学已经被探索出来。

柔性电子器件可以很容易地符合神经系统的多个3D结构，并连接较难接近的组织区域，如脑缝、脊髓和外周神经。此外，将厚度为10-100微米的柔性电子元件植入脑组织已被证明可大大降低慢性免疫反应。为了进一步消除慢性免疫反应，需要将电子设备的机械和几何特性与脑组织完全匹配，从而创造出类似组织的电子设备。

在大脑植入后，类似组织的电子器件可以与神经组织无缝集成(如图2b所示)。特别是，对脑组织的事后免疫染色和成像显示，在植入几个月到一年后，神经元密度正常，在脑-电子接口处几乎没有免疫反应。利用这种稳定的界面，类似组织的电子器件可以在很长一段时间内记录行为动物的单神经元分辨动作电位。

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可延展性电子

大脑在早期发育、生长和衰老过程中会发生很大的体积变化。为了在动物和人类的整个生命周期中实现来自相同神经元的神经活动的稳定跟踪，需要使柔性电子器件具有可延展性，以适应组织体积的变化，同时保持高水平的性能(如图2c)。实现可延展电子器件的一般方法有两种：可延展结构设计和可延展电子材料。

通过可延展结构设计，功能单元(例如传感器和计算单元)可以放置在刚性岛结构中，而互连可以设计成蛇形、褶皱、屈曲或折纸结构，以实现可延展性。例如，在网格纳米电子学中实现蛇形结构已经实现了可延展网格纳米电子学，并已植入人类干细胞来源的脑类器官。嵌入的纳米电子学可以在早期发育时与三维脑组织一起折叠和扩展，并适应体积变化，捕捉神经活动的出现和动态。

可延展、弹性和粘弹性电子材料，如可延展导体、半导体和介质，已被开发用于制造功能电子产品。例如，由硅胶和铂硅涂层复合材料制成的电子硬脑膜在植入脊髓后可以维持数百万个延展周期，为稳定记录和调节脊髓功能提供了一个生物兼容接口。此外，粘弹性材料已用于导电层和封装层，实现了与皮层一致的柔性和可延展表面电极阵列。

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软（低模量性）电子

将软(即低模量和本质上可延展的)电子学引入BCI可以靶向细胞类型的特异性。首先，多功能电子器件可以潜在地合并和堆叠用于多模态细胞类型特定的神经记录和调制(如图2d)。实例包括光学刺激、基于微流体通道的化学输送、热传感以及电传感和刺激。其次，软电子材料可以通过基因靶向化学合成在特定的细胞群上原位形成。因此，这种方法可能被用于开发一种未来的BCI技术，该技术可以将特定类型的神经元连接到电极上进行记录和调制。以一种可扩展的方式将细胞类型特异性的原位成像和测序信息与电记录集成在一起，可用于建立基于电活动识别特定细胞类型的跨模态预测模型。在未来，集成的多模态信息将被应用于来解码神经信号。

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柔性电子器件的改进

基于柔性、可延展和本质柔软的电子器件的BCI的生物相容性可以通过加入生物材料和生物成分进一步提高。例如使用生物活性分子、抗炎分子和粘附蛋白来修饰柔性电子器件的表面，可能会降低免疫反应，提高器件的生物相容性和同一神经元记录的长期稳定性。为了提高柔性BCI的稳定性，目前的方法包括通过网状柔性电子器件在接口处形成交织的神经网络。例如，一种仿生设计被用于制造具有单个神经元的结构和机械特性的柔性电子器件。具体来说，这种电子设备具有金属电极和互连，分别紧密模仿神经元体和神经突的几何形状和尺寸，提供了一个最适合神经元习惯化的开放网格状环境，同时保持组织样的灵活性。各种可用的修改策略也可以潜在地集成到柔性电子器件中，以进一步提高柔性BCI的稳定性。

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对神经科学的影响

可延展BCI可用于记录和调节大规模的单细胞和毫秒分辨率的神经活动数月和数年，具有细胞类型特异性，并与多模态和多功能询问和干预方法集成。这些特性对于理解一组神经元在发育、学习、记忆和衰老过程中复杂而动态的神经种群活动，以及准确解码大脑状态(如图3a)非常重要。此外，具有灵活BCIs的多个大脑区域的长期稳定神经记录对于研究重要的生物现象至关重要，例如神经表征漂移，其中单个神经元的活动映射到相同的感官刺激或行为输出，随着时间的推移而改变，从而进一步阐明基本的神经编码机制。具有多模态询问和干预能力的多功能柔性电子器件可以将细胞基因表达和连接信息与单细胞电生理学集成。利用多模态机器学习算法可以识别神经元亚型，用于定向记录和调制，将行为定义的细胞类型与分子定义的细胞类型集成起来，以识别用于神经疾病治疗的生物标志物，并根据大脑记录推断细胞类型身份，以实现更准确的脑状态解码。

图3.柔性BCI的影响。可扩展和高性能可延展BCIs可以通过实现大规模、长期稳定、高分辨率的脑映射来改善神经科学研究(a)，通过稳定的大脑解码和通过稳定的遗传指定的神经调节精确的感觉恢复，通过更准确的神经表示(例如，图中的钟形几何和神经轨迹)提供先进的神经义肢控制(b)，通过稳定、高密度、细胞类型特异性和闭环神经调节实现精准生物电子医学(c)，并通过直接将大规模、长期稳定的神经活动嵌入人工智能驱动的软件和硬件中来提高大脑和机器智能的集成(d)。

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对神经义肢控制的影响

BCI的最新进展已使个体功能恢复如运动和语言。然而，由于探针漂移、脑免疫反应和神经元丢失等原因，传统刚性电子器件对单神经元活动的记录随时间而变化，限制了用于神经修复的脑解码器的纵向精度。因此，为了保证译码精度，需要对译码器进行重新校准或稳定器。可延展BCI可以绕过这些妥协，提高解码器的性能，从而通过稳定地跟踪来自相同神经元的神经活动数月和数年(如图3b)来改善神经义肢控制。然后用作基于机器学习的算法的训练数据，用于特定于患者的、自可编程的和节能的长期稳定解码。此外，大规模、长期稳定的记录能够识别神经种群活动的低维、内在变量，如神经表征。大脑对外部环境和刺激的反应通常可以用低维变量来表示。提取低维表示可以识别最关键的信息，从而为成功的神经解码消除不必要的复杂性。可以设想，具有柔性BCI的长期稳定的体内记录为完成这些任务提供了机会，并为神经修复术提供了始终准确、高效、健壮和低功耗的神经解码器。

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对生物电子医学的影响

可延展BCI可以通过长期稳定地调节神经回路中的单个神经元来提高生物电子医学的精度(如图3c)。目前的刚性电子器件通常只能调节由数千个神经元组成的大脑区域水平的神经活动，并且仍然受到免疫反应诱导的效率损失的影响。另外，可延展BCI可以提供基于稳定跟踪神经活动的闭环反馈和控制，具有神经元亚型特异性。这可能会使可延展BCI选择性地恢复单神经元和神经回路活动，以改善神经疾病中的异常神经活动，通过慢性神经调节促进神经祖细胞迁移和整合，并根据其时空编排的活动模式调节大量神经元以实现感知恢复。

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对大脑和机器智能集成的影响

可延展BCI为自然智能和人工智能的集成创造了新的机会，具有潜在的应用。人工神经网络可以潜在地学习和集成来自各种行为依赖的神经群体活动的神经表征，用于大脑模拟(如图3d) --由于信号不稳定引起和试验的变化，刚性电子无法实现的任务。当与可编程电路，甚至神经形态电路相结合时，神经活动也可以通过设计的学习规则被印在硬件上。例如使用CMOS驱动的细胞内电极阵列已经成功地应用于体外培养的神经元在集成神经形态电路上的功能突触连通性恢复。柔性BCI和神经形态电路的进一步集成可以扩展自然和人工智能在体内应用的集成。

图4.工程挑战。a. 软电子材料创新面临的挑战和可能的解决方案。用于新一代柔性BCI的电子材料应具有组织级的力学性能，能够抵抗生理环境的长期腐蚀，具有高导电性、电子和空穴迁移率等优越的电子性能，能够抵抗离子和水的渗透。b. 制造中的挑战和可能的解决方案：(1)与多层光刻工艺兼容的柔性和软电子材料；(2)在长期反复机械变形过程中具有最小分层的完全集成的多层柔性电子电路；(3)柔性传感器和刺激器与刚性信号处理电路的高通量和高分辨率集成；(4)与CMOS兼容的柔性电子器件片上光刻工艺。c. 植入方法面临的挑战和可能的解决方案：(1)用于刚性探针植入的传统机械插入并不完全适用于柔性电子器件。柔性BCI的替代植入方法包括(2)使用机器人技术由刚性梭引导的柔性电子元件植入，(3)通过注射器注射和随后展开的定向植入，(4)支架上柔性电极阵列的血管内注射，以及(5)全自动手术植入机。d. 软件和硬件方面的挑战和可能的解决方案：(1)通过改进多路复用器(Mux)、放大器(Amp)和模数转换器(ADC)的设计，实现低功耗集成电路的高带宽数据采集；(2)通过片上数据压缩，降低无线数据传输和远程控制的数据带宽；(3)在线和片上数据分析，如尖峰检测和排序、实时降维和脑态解码；(4)高维数据处理，用于高密度、大规模柔性BCI。

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工程挑战

电子材料

可延展BCI在广泛的应用中显示出前景，但仍有明显的工程挑战有待解决。首先，进一步扩大电极密度需要开发与光刻制造兼容的高性能软电子材料。在生理溶液中具有长期稳定性、高性能和与多层光刻制造兼容的新型软电子材料对于柔性BCI至关重要(如图4a)。许多研究人员已经研究过这些问题，例如将全氟弹性体与传统软电子材料集成，可大大增加材料在生理溶液中的寿命，并使化学正交性能够防止离子和水渗透。

实际上，高性能柔性BCI最有可能被构建为无机-有机混合电子，其中弹性体介电作为软介电层，无机薄膜互连和计算单元被用作功能层(如图4b)。将刚性薄膜构件放置在机械中性面上，可以在机械弯曲过程中保持其完整性，但需要采用新颖的多层结构设计，以保持整体组织级软结构。

器件制造与集成

如何有效地利用电子材料制造柔性电子器件也是一个重要课题。在当前阶段，设想光刻技术将在柔性电子器件的纳米制造中发挥重要作用，因为它能够集成数百万到数十亿个具有高分辨率、密度和均匀性的纳米级传感器，并且它与机械稳定的单晶硅和金属(如金和铂)兼容。在制造完成后，柔性和软电子设备需要与ASIC芯片集成以进行信号处理。然而，输入/输出分辨率和吞吐量受到键合过程的限制，特别是在传感器密度和三维集成器件结构复杂性不断增加的情况下。

未来的解决方案需要在预制ASIC芯片上通过高分辨率光刻技术直接制造软柔性电子器件，以进一步增加具有多路复用电路的可单独寻址柔性传感器和刺激器的数量和密度(如图4b)。此外，在长期的注入过程中，防止多次应变和应力循环导致的柔性-刚性界面脱离是很重要的，需要改进输入/输出区域的应变工程，或者将刚性ASIC芯片放入颅骨，并通过无线传输消除布线。

外科植入

刚性脑探针可在开颅手术后直接植入目标脑区。然而，精确地将组织级柔性脑探针植入大脑是一项挑战(如图4c)。已经提出了几种方法来解决这个问题。例如，一台神经外科机器人缝纫机可以自动将数千条可延展电极线植入大脑。尽管做出了这些努力，但仍需要一种安全、高效、可靠的植入方法，精确定位于大型哺乳动物大脑(如人脑)的更深区域。现阶段，柔性电子集成可释放梭引导植入是最具临床应用价值的。首先，柔性电子器件需要足够坚固和耐用，以承受使用可延展弹性体等材料植入过程中的潜在故障。其次，需要开发一种自动系统来精确地引导电子设备，并在不引起漂移的情况下可控地收回。最后，需要结合先进的成像技术来跟踪和确认植入的柔性电子器件在大脑深部区域的位置。在未来，可以根据具体的BCI应用设计和定制不同的植入技术组合。

硬件及软件

为了获得可扩展、高密度和高通量的灵活BCI，还需要解决软件和硬件方面的问题(如图4d)。神经记录在时间和空间尺度上的增加将产生越来越多的数据。此外，目前无线传输的吞吐量是有限的。要实现的潜在信号处理技术的例子包括通过仅提取单个神经元的动作电位时间来快速降低数据吞吐量的在线峰值检测和排序，以及通过消除噪声来提供来自群体活动的最关键信息的在线降维。然而，片上处理可能会导致高功耗。因此，应考虑采用低功耗信号处理设备来实现完全可植入的电子器件。采用10纳米CMOS制造工艺的先进ASIC芯片可以设计为包括现场电源管理模块，以降低功耗。通过修改放大器、模数转换器和发射机的设计，放宽对信号质量、频带和噪声水平的要求也可以降低功耗。此外，功耗更低的电子设备，可以集成用于片上数据分析。

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展望

柔性电子器件在BCI的开发中提供了许多优势：

• 神经组织和电子器件之间的机械和拓扑相似性导致最小的损伤，并使联锁网络能够长期跟踪相同的细胞，可延展性提高了BCI用户整个生命周期的时间覆盖率。
• 低模量软材料允许高密度电子设计具有可扩展性、多模态和多功能。
• 柔性电子学可以从根本上改变神经元的电接口方式，从而为在不久的将来大规模长期稳定的神经电记录提供必要的可扩展性。
• 柔性BCI不应受到电态的限制。

但也要认识到，当可延展BCI达到普遍适用性时，必须追求更柔软和更智能的材料，实现电子设备的小型化，开发更吸引人的植入程序和建立更舒适的用户体验。

关于作者

该研究成果来源于哈佛大学约翰保尔森工程与应用科学学院联合创始人兼科学顾问、博士和助理教授刘佳、副教授李娜以及博士生Tang Xin、Sheng Hao。

来源：

https://www.nature.com/articles/s41928-022-00913-9